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2016 苯并二氮杂卓类药物的分析 鉴别试验（掌握） 2 特殊杂质检查（熟悉） 3 含量测定（掌握） 4 一、苯并二氮杂卓类药物的结构与性质 苯环与七元含氮杂环稠合而成的有机药物 N N 1 2 3 4 5 7 1,4-苯并二氮杂卓类 1.白色或微黄色结晶或结晶性粉末；不溶或极微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂 2.苯并二氮杂卓母核：弱碱性，UV 3. 具有内酰胺和亚胺结构，遇酸、碱或受热易水解开环。 N N C l H 3 C O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2’ ★ 和某些生物碱沉淀剂反应产生沉淀 ★ 可用非水溶液滴定法测定含量 地西泮 奥沙西泮 劳拉西泮 (二)典型药物 氯硝西泮 氯氮卓 三唑仑 1. 沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 阿普唑仑 盐酸氟西泮 ＋ KBiI4 生成橙红色沉淀 氯硝西泮 后者放置后，沉淀颜色变深 阿普唑仑遇硅钨酸 白色沉淀 二、鉴别试验 （一）、化学鉴别 2. 硫酸-荧光反应 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光 地西泮 黄绿色 黄色 + H2SO4 若 + 稀H2SO4 氯氮卓 黄色 紫色 示例10-27 地西泮的硫酸-荧光反应鉴别：取地西泮约10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光 1. 芳伯胺的反应(水解后，重氮化-偶合) 本类药物如N1位上未取代者，与盐酸共热水解后，生成芳伯胺，可发生重氮化-偶合反应显色 地西泮无此反应 C1位氮原子上有甲基取代，水解产物没有芳伯氨基 橙红色 （二）、特征基团反应 2. 氯化物的鉴别反应 本类药物大多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，以5%氢氧化钠溶液吸收，加稀硝酸酸化，并缓缓煮沸2分钟，显氯化物反应。 具有较大共轭体系，利用紫外最大吸收波长，以及最大吸收波长处的吸光度或吸光度比值进行鉴别 红外吸收光谱用于大多数1,4-苯并二氮杂卓类药物的指纹鉴别 (三)吸收光谱特征 (四)色谱法 结构与性质相似，不易区分鉴别。色谱法用于本类药物原料和制剂的专属鉴别 三、特殊杂质检查 氯氮卓主要有关物质 4-氧化-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂 -2-酮 3-氧化-6-氯-2-(氯甲基)- 4-苯基喹唑啉 (2-氨基-5-氯苯基)苯甲酮 TLC检查-BP、USP HPLC检查-ChP 苯并二氮杂卓类药物在生产或储存过程中易引入药物的中间体、副产物和分解产物等有关物质。 氯硝西泮主要有关物质 (2-氨基-5-硝基苯基)(2-氯苯基)甲酮 3-氨基-4-(2-氯苯基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮 四、含量测定 本类药物多为弱碱性，非水溶液滴定法 有大的共轭体系，UV法 HPLC-UV N N C l H 3 C O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2’ 1,4-苯并二氮杂卓类 非水溶液滴定法 （掌握） 1. 非水碱量法 在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定。在非水酸性溶剂中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。 药物碱性 非水酸性溶剂 pKb 8~10 冰醋酸 pKb 10~12 冰醋酸与醋酐的混合液 pKb 12 醋酐 多采用高氯酸非水溶液滴定法测定此类药物及其盐类的原料药 * YOUR SITE HERE 紫外分光光度法 优点：简便易行，灵敏度高，10-7~10-4g/ml， 准确度较高，0.5%~1%。 局限性：专属性较差 ChP中，本类药物中多种药物的制剂用UV法测定含量，原料药仅奥沙西泮用UV法测定。 对照品比较法 吸收系数法 为百分吸收系数，L为吸收池厚度 1. 对照品比较法 2.吸收系数法 CX和CR分别为供试品溶液和对照品溶液的浓度，AX和AR分别为供试品和对照品溶液的吸光度 * YOUR SITE HERE HPLC 优点： 分离模式多样、适用范围广、选择和专属性强、检测手段多样、灵敏、重复性好、分析速度快等