药物在体内转运和代谢转化.ppt

第十七章 药物在体内的转运和代谢转化 第一节 药物代谢转化的类型和酶系 一、药物的体内过程: 二、药物代谢转化概述 生物转化的概念 机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。 The process of the chemical alteration of some nonnutritive substances by metabolic reaction in vivo. 非营养物质: 既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。 三、药物代谢转化的类型和酶系 （一）药物代谢第一相反应（非结合反应） 1. 氧化反应类型、酶系和作用机制 氧化反应——最多见的生物转化反应 微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的是依赖P450的加单氧酶(monooxygenase) 存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组 成：Cyt P450，NADPH+H+， NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应： RH+O2+NADPH+H+ ? ROH+NADP++H2O 2. 还原反应 3. 水解反应 （二）药物代谢第二相反应（结合反应） 1. 葡萄糖醛酸结合 2. 硫酸盐结合 3. 乙酰化结合 4. 甲基化 5. 氨基酸结合 6. 硫氰化物的生成 第二节 影响药物代谢转化的因素 一、药物相互作用 二、其他因素对药物代谢的影响 第三节 药物代谢转化的意义 一、清除外来异物 二、改变药物活性或毒性 三、对体内活性物质的灭活 四、阐明药物不良反应的原因 2.药物分布 影响药物分布的因素： (1) 药物穿透膜的难易和血流量（包括心排出量，局部血流量和组织灌注速率），如： 肝代谢利多卡因，受肝血流量影响，心衰、出血或静滴去甲上腺素，由于肝血流量↓利多卡因消除减慢。 (2). 药物-蛋白结合物的多少 少，游离药↑致A型不良反应，如： 低白蛋白血症服用保泰松可因抗凝作用过强出血不止。 (3). 药物-组织成分结合引起A型不良反应，如： 四环素与新形成的骨螯合抑制新生儿骨骼生长和造成四环素牙。 3.药物消除 影响药物代谢速率的因素： (1) 肝功能 肝功不良→药物代谢↓→药蓄积→A型不良反应。 (2) 遗传因素和个体差异，如： 苯妥英钠300mg/d，血浆浓度为4~40μg/ml，当血浓度20μg/ml，可出现眼球震颤，昏睡，运动失调等A型不良反应。 (3) Cyt P450酶基因多态性，可致某些药物的表型快代谢和慢代谢，如： 红霉素可以抑制Cyt P450酶而抑制西沙必利代谢→药↑→A型不良反应。 * 基因多态性与表型： ①表型与基因型——某一机体可以观察到的特征；与表型（表现型）相应的基因组成称为基因型。 ② 基因多态性——基因DNA序列存在的个体差异，人类白细胞抗原（HLA）差异超过地球人口总和（配型难）。 五、对寻找新药的意义 六、对某些发病机制的解释 七、为临床合理用药提供依据 结合反应在药物代谢转化是很普遍的。 * 葡萄糖醛酸基的直接供体： 催化葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子（如醇、酚、胺、羧基化合物等） 葡萄糖醛酸转移酶不能催化逆反应。催化逆反应的是另外的一种β-葡萄糖醛酸苷酶，此酶具有水解和转移葡萄糖醛酸的作用。 一般来说，酚羟基比醇羟基易于葡萄糖醛酸结合。 含硫氨基酸产生的硫酸根，一部分以无机盐的形式随尿排出。另一部分经ATP活化成活性硫酸根。 如雌酮结构中的酚羟基与PAPS中提供的硫酸根结合，在硫酸转移酶的催化下，转变成雌酮硫酸酯化合物。 乙酰氨基苯磺胺在酸性溶液中溶解度降低，可引起尿道结石，适量服用小苏打可提高其溶解度。aminobenzene sulfanilamide 氨基苯磺胺（由百浪多息protosil还原而来，前面内容中有） 甲基化反应对儿茶酚胺类活性物的生成（活性增加）和灭活（活性降低）起着重要作用。 儿茶酚胺(catecholamine)儿茶酚胺是多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的统称。 去甲肾上腺素分子中N－甲基化生成肾上腺素 7. 不同给药途径对药物代谢的影响 药物口服或腹腔注射首先到肝而后进入体循环。 由于药物在肝迅速被代谢，因此通过体循环到达效应器官的未代谢药物较少，