β内酰胺类抗生素高分子杂质的研究进展.docVIP

13 -内酰胺类抗生素高分子杂质的研宄进 /PC 刘伟林 周志敏(/两盘rfii药rfii检验所530022) 】木文介绍了beta;-内酰胺类抗生素高分子杂质的分类、引起过敏反应的 机理、形成的机理及影响因素、质控的现状和分析方法等研究情况。beta;-内酰 胺类抗生素高分子杂质是产生过敏反应的主要原因，现在的质控的方法多为 Sephadex G-10凝胶色谱法，但其分离效果差，不能有效分离不同聚合度的beta;- 内酰胺抗生素高分子杂质、受制剂中辅料的干扰，近年又出现了 TSK2000PWXL 凝胶色谱法、LC-MS联用等新的分析手段。 关键词】beta;-内酰胺类抗生素高分子杂质 】R927.2 】A 】2095-1752( 2012) 02-0067-03 beta;-内酰胺类抗生素系指化学结构中A?有beta;-内酰胺环的一类抗 生素，包括青霉素类、头孢菌素类、单环内酰胺类及其他非典型beta;-内酰胺类 抗菌药物，具有抗菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点，在临床治疗中用于各 类敏感菌所致的各种感染性疾病。似同时由于各种因素的影响［1］,使得其不良 反应(ADR)的发生率偏高。在临床上最常见的不良反应是速发型过敏反应［2］,大 量的实验及临床研究都己证明，内酰胺类抗生素木身只是半抗原，而其中存在 的各类高分子杂质才是引发速发型过敏反应的真正过敏原［3?5］。科研人员经过 深入的研宄，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢 菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基木无抗菌活性的聚合物，利用动物 口服主动过敏反应模型，确证引发青霉素V钟、阿莫丙林等口服青霉素过敏反应 的主要过敏原是它们的高分子杂质［6?8］。木文就近年来对beta;-内酰胺类抗生 素中高分子杂质的研究概况作一介绍，以供广大医药工 参考。 1高分子杂质的形成 beta;-内酰胺类抗生素中的高分子杂质［9】系指药品中分子量大于药物 本身的杂质总称，其分子量一般在1000?5000Da，个别可达lOOOODa左右。 beta;-内酰胺类抗生素中的高分子杂质是?一类化学结构极不均一的混台物，包 括抗生素与蛋白质、多肽等形成的结合物及各种不同的聚合物。 1.1分类 beta;-内酰胺类抗生素中的高分子杂质按其来源通常被分为两类:外源 性杂质和内源性杂质。外源性杂质包括蛋白、多肽、多糖等类杂质或抗生素和蛋 白、多肽、多糖等的结合物，来源于发酵工艺，如青霉素中的青霉噻唑蛋白、青 霉噻唑多肽等。内源性杂质是指抗菌药物的自身聚合产物，beta;-内酰胺类类抗 生素是一类结构很不稳定的化合物，所以在生产、贮存和使用条件下都冇可能发 生分子间的聚合反应，形成具有致敏性的高分子聚合物。聚合物既可来自生产过 程，又可在储存中形成，甚至在用药吋也可产生。对于现在的生产工艺，外源性 的高分子杂质已经较少产生，对内源性聚合物的控制是当前抗生素高分子杂质质 量控制的重点。 1.2形成的机理 beta;-内酰胺类抗生素主要包括青霉素和头孢菌素两人类，除青霉素G 和V外，临床中常用的beta;-内酰胺类抗生素均为半合成抗生素，故除青霉素G 和V中还含奋少量的青霉噻唑蛋白和青霉噻唑多肽外，其他产品中的高分子杂质 主要是聚合物［10］。 1.2.1青霉噻唑蛋白和青霉噻唑多肽 青霉噻唑蛋白和青霉噻唑多肽的分子量在3500?2400道尔顿左右，由 青霉素的beta;-内酰胺环和多肽上的伯氨基按亲核反应机理缩合而成，主要在发 酵工艺中形成。高pH环境有利于缩合反应的进行；样品在贮藏过程中，多肽类 杂质残留的自由氨基仍能和beta;-内酰胺环反位，直至被饱和；反应速度与样品 本身水分含量和贮藏温度冇关，青霉噻唑蛋白和青霉噻唑多肽的性质比较穂定。 随着生产工艺的改进和半合成抗生素的增多，B前beta;-内酞胺类抗生素产品中 存留蛋白、多肤类杂质的可能性减小，因而高分子杂质以内源性聚合物为主。 1.2.2青霉素聚合物 青霉素的聚合反应有两种方式：一种是一分子青霉素的母核开环，形成 活性位点，与另一分子青霉素母环上的活性基团聚合，侧链上的活性基团不参与 反应。另一种是一分子青霉素的母核开环，形成活性位点，与侧链上的活性基闭 聚合。对侧链不含氨基等活泼基团的青霉素，聚合反应只按一种方式进行；对氨 苄青霉素等侧链含有氨基的青霉素，聚合反应可按两种方式进行。 1.2.3头孢菌素聚合物 头孢菌素的聚合反应亦有两种方式：一种是只发生于母核的N型聚合 反应，另一种是侧链参与的L型聚合反应。对于7位侧链中不含自由氨基的头孢 菌素，如头孢噻吩、头孢呋辛、头孢哌酮等只能发生N型聚合反应。7位侧链中 有自由氨基的头孢菌素（如头孢氨苄、头孢拉定、头孢噻肟等），在酸性条件下， 氨基主要以季铵盐的