磁性纳米微粒的组装及其于肺癌磁共振分子显像中的应用研究-生物医学工程专业论文.docx

上海交通大学硕士论文第一章 上海交通大学硕士论文 第一章 绪论 - - PAGE 10 - 大值逐渐衰减到 37％时所需的时间。此期间的能量交换是自旋质子传递给其周 围的自旋质子，故又称为自旋-自旋弛豫时间。T1 和 T2 具有特异性，每种正常 和病变组织的 T1、T2 值均不相同，1H 的 T1、T2 值可反映其周围的化学或磁环境。 在 MR 成像中，质子密度(单位体积内 1H 的数量，用 Pd 表示)也是一种成像参数， 但不如 T1、T2 重要。在实际应用中，往往要通过调整重复激发时间(TR)和回波 时间(TE)来突出 T1、T2 和 Pd 成分的成像，分别称 T1 加权成像(T1WI)、T2 加权 成像(T2WI)和 Pd 加权成像(PdWI)。由于射频脉冲之形式、时间、序列的变化和 对所接收的信号分析处理方式不同，因此同一标本 MRI 可获得许多不同的结果， 即不同密度分布。且各序列对结构显示的侧重面和清晰度也各异，更易从不同角 度了解病变过程和定性[2]。 1.2 磁共振造影剂 虽然磁共振具有高的时间分辨率、空间分辨率、无辐射、高对比度等优点[3]， 但是其灵敏度较低，在分子影像中，需要借助造影剂[4]。MRI 造影剂作为一种特 殊的药物，除了具有生物相容性、水溶性和自身的足够稳定性外，还有具有高弛 豫率、高靶向性、低毒副作用和体内循环时间长等优点。按照物质的磁化性质分 为顺磁性造影剂和超顺磁性造影剂两类，前者如钆（Gd）的螯合物，后者如氧 化铁纳米颗粒[5]。 1.2.1 顺磁性造影剂 1983 年临床投入使用的第一种 MRI 顺磁性造影剂 Magnevist 由德国的 Schering 公司研制开发，为二乙三胺五乙酸（DPTA）和 Gd（Ⅲ）的螯合物 （Godalinrum dithylene-triamine pentaacetic acid ,Gd-DPTA）。它能够有效 缩短组织的自旋-晶格弛豫时间 T1，是目前使用最广泛的 MRI 阳性造影剂。但是， 实际工作中发现，由于 Gd-DPTA 属于小分子离子型造影剂，在体内渗透压较高， 入血后迅速进入细胞间隙，容易经肾脏代谢后快速排泄，有着存留时间短、不具 有组织或器官选择性、且价格昂贵等缺点。 Magnevist 主要成分包括 Gd-DPTA-双甲葡胺、少量游离 DPTA 和甲葡胺，其 中具有7个f 电子的稀土金属离子 Gd（Ⅲ）和 DPTA 形成的配合物为主要成分[6]。 国外有一些关于此配合物合成的报道，主要是用钆的氯化物为原料合成配合物 [7,8]。但由于氯化钆可溶，所以产物中容易引进过量的钆离子，增加毒性。其结 构图 1-2： 图 1-1 Gd-DPTA 的结构图 Fig 1-1 The structure diagram of Gd-DPTA 1.2.2 超顺磁性造影剂 超顺磁性纳米四氧化三铁颗粒（SPION）的有效成分是 Fe3O4 晶体核心，常有 少量的γ-Fe2O3、Fe(OH)3 等杂质，其表面通常有葡聚糖右旋糖酐、白蛋白、PVP、 淀粉、硅油等包覆[9]。由于其以下优点，而得到广泛应用：（1）每单位金属原子 能提供最大程度的信号改变，特别是 T2*加权图像中，其组成的数以万计的铁原 子能够改善 MRI 内在的低灵敏度；（2）其组成为可生物相容的铁，因此能够被细 胞正常的生化途径重新利用，参与体内循环；（3）其表面修饰物，通常是 dextran， 能够提供多功能的基团，利于进行表面改性；（4）其很容易被光学显微镜和电子 显微镜检测；（5）在磁场中其很容易被操控，并且通过改变粒径大小很容易改变 其磁性质[10]。其超顺磁性可以参看文献[11]。 目前常见的合成方法有共沉淀法、高温有机热分解法、微乳液法等[12，13]。 通过铁盐和亚铁盐在碱性环境中反应，共沉淀法是制备 SPION 造影剂最常用 的方法（见反应 1），通常反应物可以加入表面活性剂，如 dextran、PEG、PVA 等，来保证颗粒稳定，并且具有生物相容性[14-18]。该方法制备的磁颗粒大小不均 一、晶粒度和磁性能均较大，但是方法简单，适合大规模生产。目前临床所用的 Feridex、Resovist、Abdoscan 等均是采用这种方法生产。 Fe2+  + 2Fe3+  + 8OH-  ??→ Fe3O4 + 4H 2 O  (1) 高温有机分解法通常是将铁的前驱物于高温条件下，在有机相中还原分解。 反应压强高于 2000psi，温度高于 200℃。反应过程一般分为水解氧化和金属氢 氧根中和。制备的颗粒大小均一可控、晶体结构完整、磁性能好。但是，其制备 的颗粒为疏水的，不适应在生物体内应用，因此，通常需要表面改性，从疏水相 转变为亲水相[19-22]。 微乳液法是