41BBL在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变中表达及临床意义.docx

优秀毕业论文 精品参考文献资料 绪 言 宫颈癌是发生于子宫颈上皮的最常见的生殖道恶性肿瘤，子宫颈上皮内瘤变 (cervical intraepithelial neoplasm CIN)是子宫颈癌的癌前病变，分为 CIN I、CIN II、CIN III。流行病学调查显示，人乳头瘤病毒 HPV 的持续感染、基因变异和免疫逃避等多 种致癌因素均参与了宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的发生、发展。宫颈癌的治疗措施主要 包括：手术，放射治疗或联合化学治疗。 4-1BB 的配体 4-1BBL 为Ⅱ型跨膜糖蛋白分子，属于肿瘤坏死因子超家族成员， 表达于各种抗原递呈细胞表面如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、B 细胞、活化的 T 细胞及各种肿瘤细胞上[1]，4-1BBL 与表达于激活的 T 细胞表面的 4-1BB 相互作用, 为 T 细胞的活化和生长提供共刺激信号,在免疫应答、免疫调节及抗肿瘤免疫中起着 重要作用[2] 。 本研究利用 RT-PCR 及免疫组化技术检测 4-1BBL 在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变组 织中的表达，初步探讨其在宫颈癌发生发展中的作用,并希望能为宫颈癌的预防和治疗 提供新的思路。 理论分析 1. 宫颈癌治疗的进展 侵袭性宫颈癌的治疗措施包括：手术，放疗，放化疗或者化疗，这取决于它的临 床分期，局部控制率以及全身性控制率。虽然宫颈癌的治疗已取得了重要的进展，但 是如何提高局部复发和远处转移的患者的治疗效果仍然存在着许多问题。近几年来， 肿瘤的特异性免疫治疗已显示出美好的应用前景，有望为宫颈癌提供全新的，更有效 的治疗方案。 化学预防 由于宫颈癌患者有相对较长的癌前阶段 （5-10 年），这就使得我们有足够的机会 利用传统疗法来介入，同时应用化学预防和疫苗来控制疾病的进展也显示出了广阔的 前景。 宫颈的异形增生传统上都是采用电凝疗法，但是生物反应调节剂已被证实可作为 传统疗法。虽然非黏膜上皮细胞的外部疣可以用 Condylox 来治疗，或者还可以用新 开发的咪喹莫特免疫刺激剂，这种药物目前还不适用于阴道穹隆粘膜。另外，有研究 者根据宫颈异形增生的细胞分化特性利用维 A 酸作为它的治疗手段。[3] 在一个随机第三期的临床试验中，全反式维甲酸显示可以诱导轻度，中度宫颈异 形增生的缓解，但却不适用于重度异形增生。[4]其它适用于化学预防的药物包括二氟 甲基-鸟氨酸和 β-胡萝卜素。 宫颈是用来研究化学预防和鳞状上皮癌的理想的可见的器官。宫颈组织易于观 察，而且能够应用巴氏涂片和阴道镜安全地随访，可能辅以适当的生物标志物。 目前正在研究的宫颈生物标记物包括增殖标记物(PCNA)，监控指标（生长因子受 体， 网状活化系统，肿瘤基因，p53，维甲酸受体，亚精胺/精胺比），分化标志物 （角 化细胞交联外膜蛋白，角质蛋白，角蛋白），以及标记的遗传不稳定性（染色体多体）。 [5] 疫苗 考虑到大多数宫颈癌都是由病毒感染所引起，所以疫苗有可能成为其有效地预防 措施。在小鼠模型中，HPV 疫苗不仅可以诱导细胞毒 T 细胞清除病毒感染的肿瘤细 胞，同时还能防御由肿瘤所引起的一系列不良反应。[6] 疫苗靶向攻击病毒的外壳而使机体免受感染，但是对于已经感染的组织可能无 效。在兔乳头瘤模型中人们已经利用 DNA 或者多级核苷酸疫苗建立起了以 L1 壳蛋白 为靶点的中和抗体。[7] 利用“病毒类似颗粒”（VLPs）制成的口服疫苗可诱导老鼠体内 IgG 型和 IgA 型抗 体的产生，这就显示了 VLPs 在胃肠道中潜在的抗原性，并且提示利用这个方法有可 能制造大量人类乳头瘤病毒疫苗。[8]利用人类乳头瘤病毒类似颗粒（HPV VLPs）的 临床疫苗试验已经开始了，在接受了 HPV6b VLP 疫苗接种的患者体内产生了针对 L1 壳蛋白强有效的免疫反应以至于 33 名患者中有 22 名患者的生殖器疣完全缓解。[9] 其它 HPV 疫苗的功能主要在于靶向攻击致癌基因编码的 E6/E7 蛋白质而作为治 疗性疫苗。国家癌症研究所和荷兰莱顿大学医学中心已经开始利用 E6 或 E7 来制造疫 苗以诱导 T 细胞免疫。[10]这种肽类疫苗被用来诱导细胞毒性 T 淋巴细胞对抗特异性 E7 表位，这种表位保守持续地表达与宫颈癌细胞表面。国家癌症研究所的试验是以 被脂质修饰过的 E7 肽为基础，而莱顿大学则是利用肽为免疫佐剂。这两组研究的主 要是 HPV16 感染且 HLA-A2 阳性的患者。因此，HPV 和 HLA 的约束就限制了这个 疫苗对于所有宫颈癌患者的适用性。 痘苗病毒的结构含有基因突变的 E6 或 E7 时可以接种而无 HLA 的限制性。在威 尔士大学，八位患有晚期宫颈癌的患者接种了痘苗病毒含有变异的 HPV18 E6/E7 融 合基因而无任何毒副作用。八人中有三位产生了