973标书-确有疗效有毒中药科学应用关键问题基础研究-叶祖光.pdf

项目名称： 确有疗效的有毒中药科学应用关键问题 的基础研究 首席科学家： 叶祖光 北京中研同仁堂医药研发有限 公司 起止年限： 2009.1至2013.8 依托部门： 国家中医药管理局 一、研究内容 （一）．总体设想 “有毒中药的毒性具有一些固有的特点，中药毒性及其评价与功效、证候 密切相关，其毒性可以被认知、控制和驾驭，并可以被安全、有效地在临床中 正确使用”。“是药三分毒”，因此，中药毒性是其作为“药物”的一种客观表现。 中药的毒性及其安全性评价既有和化药雷同之处，同时也有中药毒性特有规律和 评价方法学。中药的毒性与功效和证密切相关，因此，中药毒性应当放在功效（适 应症）和中医的”证候”中间进行综合评价和认知，不能孤立地“就毒性论毒性”。 由于中药成分的复杂性、有效成分的模糊性、配伍的整体性，增加了对中药毒性 的研究和认知的难度，然而只要：一方面认真研究和抓住有毒中药的中医药特点， 另一方面，在中药安全性评价中积极引进毒理学先进技术和手段，并建立符合中 医药特点的中药毒性评价的新思路、新方法。只有这样，有毒中药的毒性是可以 被认知、可以被控制和驾驭的；在上述基础上，有毒中药在临床实践中可以更加 安全、更加合理、更具疗效的应用。 （二）．拟解决的关键科学问题 1 有毒中药的毒性表现特点、规律、物质基础、体内过程、作用机理。 2有毒中药的 “毒性—功效—证候”的关联特性。 3有毒中药的科学控毒方法学研究。 4基于中医特点的中药肝、肾毒性评价的新技术新方法研究和中药毒性预警 体系建设。 （三）．研究内容 （一）、有毒中药毒性特点与毒性规律研究： 1、有毒中药毒性发生学研究 研究制备能代表有毒中药质量的标准化全成分提取物、临床常用的煎剂以及 组分、部位和成分等不同样品，在不同剂量水平进行毒性的连续 （10天、20天、 1月、2月、3月……）监测观察研究，以发现肝、肾等毒性发生的“时-效、量 -效”关系和中毒靶器官，及不同提取物的毒性表现，并同时进行生化与组织学 的机理研究，辅以代谢组学研究，阐明其毒性发生过程，探讨毒性机制及敏感“预 警”指标。 2、有毒中药毒性物质基础的化学表征研究 通过与药效和毒理学相配合的研究，采用毒性、药效为导向的化学成分的分 离，确定毒效部位、组分或成分，为深入研究及药材、饮片的安全质控标准的制 订提供依据。 1 3、有毒中药毒性发生影响因素研究 1）采收与不同加工方式对毒性的影响：选取GAP种植基地样品，研究采收 时间、生药加工、干燥方式等对效-毒的影响。 2）炮制对毒性的影响：不同临床常用饮片和剂型的毒性作用比较。 3）配伍对毒性的影响：基于效毒成分的阐明与中毒机理的揭示，根据中医 理论与用药经验，以滋补肝肾为主进行肝、肾系统等减毒增效的研究。 4、有毒中药中毒-效成分的毒代动力学及药代动力学研究 应用现代分析测试技术，进行主要效、毒成分的多种给药程序的药、毒代动 力学研究，以据此制定合理的临床用药方案。 5、基于毒性分级的有毒中药生物效应共性规律研究 选择药典记载大毒、毒、小毒中药，研究毒性物质基础对动物肝、肾毒性的 毒性特点、体内过程、内在机理，包括效毒成分 （组分），量-毒、时-毒、效- 毒相关性毒性机理，控毒 （炮制、配伍解毒）方式，毒性损伤可逆性以及伴随毒 代动力学研究等。通过对“有毒中药”毒性发生学及防治控毒研究，为有毒中药 所致机体毒性的预防与治疗共性问题提供有效方法和措施。同时根据综合上述毒 性研究结果，采用多元回归等统计手段，赋予毒性分级一个科学内涵。 （二）、有毒中药毒性与功效、证候的关联特性研究： 1、文献研究 选择有毒中药进行规范的文献学研究，进行历代的认识与文献梳理，探讨中 药 “有毒无毒”理论自身规律，构建中药 “有毒无毒”理论的发生学特征体系， 拟开展以下研究： 1）研究中药“有毒无毒”理论形成的历史文化背景，合理界定“毒”和“有 毒无毒”的内涵以及用量、用法、辨证准确对毒性的影响。 2）研究善用有毒中药的学术流派形成的历史渊源、沿革及运用规律。 3）综合运用经典文献研究方法并结合运用多种多变量数理分析技术, 整理 分析药典和中药学教材中有毒中药 （本项目所选药味）进行古今文献研究，梳理 其关于毒性的认知脉络