提高中间体收率药学.docVIP

毕业设计（论文） 题 目： 提高中间体收率 教学单位： 青岛现代管理 年级专业： 2014级药学 学生姓名： 学号：142060020 指导教师： 职称： 泰山医学院继续教育学院 论文完成时间： 2016年 8 月 30 0 目录 目录 常见的一些不科学用药行为 阿托伐他汀韩（Atorvastatin calcium）,化学名为（3R, 5R）-7- [2-（4-氟苯基）-5- 异丙基-3-苯基-4-（苯氨基甲酰基）毗咯-1-基]-3, 5-二羟基庚酸钙盐，商品名为 Lipitor （Pfizer,钙盐）o分子量为1155. 36,分子式为（C33H34FN205）2 Ca，其分子结构如下 图1所示： 2 2 图1 有关阿伐它汀钙的合成 经典的Paal—Knorr反应 手性边链中间体24,与M4发生经典的Paal — Knorr反应得到了全取代的毗咯环25, 水解，脱保护，成盐制得1。 图2 另外Parke-Davis小组还利用手性中间体（47）在LDA的作用K发生链墙长反极，经 还原，羟基保护，催化氢化得51,与M4发生缩合反应，再经脱保护，水解成盐制得1（图 11）。  4752 47 52 图11 和关文献：US 5273995报道:将77ml的二异内基，250ml的四氢呋喃加入到2000ml 三口瓶中（配有温度计、滴液漏斗），在氮气保护下进行，反应温度降至_42°C，加入 200ml的正丁基锂（2.2mol） , 20分钟滴完，搅拌20分钟，加入混合溶剂（62ml的四氢 呋喃，200ml的乙酸丁酯），搅拌儿分钟后，在滴加140ml2.2mol的正丁基锂,20-30分 钟内滴完，滴加完毕后，加入500ml四氢呋喃（进可能快，温度在-40°C以下），在降至 -70°C以下，持续搅拌4小时，加入69ml的冰醋酸，升至室温，加入乙酸乙酯，反别用水、 饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，在真空条件下浓 缩，真空干燥，得闹体73g,起始原料、屮间产物、最终产物均用薄层色谱监测，用NMR 和薄层色谱（初始原料和产物用酸碱性不同的展开剂）得出的结果一致. 据阿伐他汀钙和关文献报道，主要以Paal-Knorr反应合成法为合成的主线，手性边链 与二酮的Paal-Knorr缩合成为构成1分子主体经典方法。Paal-Knorr缩合成为构成1分子 主体经典A法。文献公幵的数种Paal-Knorr反应合成方法巾全部或部分涉及到以下W种 反应：其一，NaCN对鹵代物的氰基取代反应；其二，以二异丙基胺基锂（LDA）做碱的 增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大；而第二种反应需要严格的无水无 氧条件，而且需要-40°C~-70°C的极低的温度，不利于工业生产，尤其在我国，生产设 备和对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。 所以我们在 的基础上，采用商业可得的6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六 环-4-乙酸叔丁酯为原料通过Paal-Knorr缩合反应得到（4R-顺）-1, 1-二甲基乙基 -6- {2- ［2- （4-氟，苯基）-5- （1-甲基乙基）-3-苯基-4-［（苯基氨基）_幾基］_1H-毗咯-1-基］ 乙基2-二甲基_1，3-二噁烷-4-乙酸酯，再经过水解，脱保护，成盐即可得到目标产 物（4R-顺）-1，1-二甲基乙基-6-{2-［2-（4-氟苯基）-5- （1-甲基乙基）-3-苯基-4-［（苯基 氨基）-幾基］_1H_毗咯-1-基］乙基}-2, 2-二甲基-1, 3-二囉院-4-乙酸酷，它是合成阿托 伐他汀钙关键中间体，通过改变催化剂用量，重结晶溶剂无水乙醇用量以及从滤液中再 次提取中问体，来提高中问体的收率，从而降低成本！其反应式为合成工艺路线图如下 图所示：错误！不能通过编辑域代码创建对象。 本合成路线简短，所需原料易得，操作安全，简单，条件不苛刻!为降低成本，需要提 高产率! 国家对药品大致分为两类，即处方药和非处方药。非处方药是可以在药店购买并自行 使用的，而对于处方药则要求比较严格，一般来说，处方药是不能随意使用的，它必须 在医生或相关专业人员的指导下使用。而有很多市民在购药时却不注意分辨药品的种 类，冋家后就自行用药，这样存在很大的危害。比如处方药中的解热镇痛药物，由于所 含成份比较特殊足否用药和用量的多少都是有严格规定的，它需要医生对症进行临床判 别再行使用，不能随便乱用。据报导，处方类解热镇痛药去痛片就存在严重的被滥用现 象，如河北围场县某村2006年人均消耗去痛片就有40飞0片，很多人出现了药物依赖 症，儿天不吃去痛片浑身疼痛，四肢无力，干不了活［7］。由此可见自行购药，特别是使 用过程中不分处方非处方的话，存在很大的安全隐患。 用药前不看说明书 药品说明15足载明药