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ACTH腺瘤的基础和临床 浙江大学医学院附属第一医院 神经外科 詹仁雅 一、概述 垂体腺瘤是常见的良性肿瘤，约占颅内肿瘤的１０％，近年来有增多的趋势。 垂体腺瘤主要从下列几方面危害人体 ①垂体激素过量分泌引起一系列的代谢紊乱和脏器损害； ②肿瘤压迫使其他垂体激素低下，引起相应靶腺的功能低下； ③压迫蝶鞍区结构，如视交叉、视神经、海绵窦、脑底动脉、下丘脑、三脑室，甚至累及额叶、颞叶、脑干等，导致相应功能的严重障碍。 库欣病（Cushing’s Disease）：在激素分泌性垂体腺瘤中占５％～１０％，是垂体ＡＣＴＨ腺瘤或ＡＣＴＨ细胞增生，分泌过多ＡＣＴＨ，引起肾上腺皮质增生，产生皮质醇增多症，导致一系列物质代谢紊乱和病理变化，临床上表现为库欣综合征（Cushing’s Syndrome），存在下丘脑一垂体一肾上腺轴机能紊乱，由Harvey Cushing于1932年首先描述是一种耗竭性疾病，极少自行缓解，若不及时诊治，病死率高。 库欣综合征可分ACTH依赖性和非ACTH依赖性两大类: 1、ACTH依赖性库欣综合征： （1）多数是垂体ACTH腺瘤(80%)和ACTH细胞增生。 （2）少数为异源性ACTH分泌性肿瘤（如燕麦细胞肺癌、支气管类癌、胰岛细胞腺样癌、嗜酪细胞瘤、卵巢癌、胸腺瘤）。 (3)非常罕见的分泌ACTH释放激素（CRH）的肿瘤（如鞍区神经节细胞瘤）及异位（CRH）性库欣综合征（如前列腺癌转移至正中隆突）。 2、非ACTH依赖性库欣综合征：主要是肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌。 下丘脑控制ACTH分泌的最终共同的调节是通过CRH和加压素（AVP）。 下丘脑以外的中枢神经系统有几个部位可调节下丘脑分泌CRH，从而间接控制ACTH的分泌。 有些部位表现为易化作用，有些部位表现为抑制作用。 CRH–ACTH的分泌呈明显的昼夜变化，ACTH的分泌为脉冲式，正常人血浆平均最低浓度约在下午8-11时，上午4-6时ACTH浓度和频率开始增加，上午6-8时达最高值，早8时后ACTH平均浓度缓慢下降。 三、ＡＣＴＨ腺瘤的发病机制 库欣病（垂体ＡＣＴＨ依赖性库欣综合征）的病因是垂体源性或是下丘脑源性尚不清楚。 目前越来越多的学者支持垂体腺瘤原发于垂体本身。主要观点为大多数垂体腺瘤是由于体细胞的单克隆突变所引起。下丘脑激素和其他局部生长因子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤的增大及浸润起着一定作用。 垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段，即垂体细胞先发生突变，然后在内外因素的促进下突变的细胞增生，发展为垂体瘤。 抑制因素的衰退对肿瘤发生也可能有促进作用。 ACTH腺瘤保留对皮质醇负反馈的灵敏性，可使肿瘤体积保持较小水平，切除肾上腺后皮质醇的负反馈减弱，ACTH腺瘤长大后成为Nelson综合症。 不同垂体瘤甚至同类垂体瘤常有不同程度的功能自主性，ACTH腺瘤丢失激素分泌的昼夜节律，且对应激刺激无反应。 四、病理 微腺瘤其位置分布与产生激素细胞的位置相符： ACＴH腺瘤位于前叶之中央 。 ＡＣＴＨ腺瘤具有侵犯性倾向，易侵入周围垂体组织。有时瘤体甚小而已侵入双侧海绵窦内，甚至侵入鞍底硬膜、骨壁。 瘤细胞可为嗜碱性或嫌色性。PAS(+)．桔黄（–），红素（–）。瘤细胞呈筛网状排列。免疫组织化学染色细胞呈ＡＣＴＨ阳性。 小腺瘤大多呈圆球形、充血、规则地压迫邻接垂体组织使之变薄，扁平的细胞层与索间胶质构成一分界层。 微腺瘤与大腺瘤在病理形态结构上无差别，惟前者经常有嗜碱性颗粒，而后者往往缺如。 五、临床表现 (一）主要为垂体ＡＣＴＨ依赖性库欣综合征。 （二）垂体ＡＣＴＨ腺瘤向鞍上发展压迫视神经、视交叉，可呈现视力减退，视野缺损和视神经萎缩，肿瘤压迫或侵蚀海绵窦者可出现颅神经麻痹。 （三）纳尔逊（Ｎｅlｓｏｎ）综合征 垂体ＡＣＴＨ依赖性库欣综合征 1、脂肪代谢紊乱和分布异常 2、蛋白质分解代谢大于合成代谢 3、性腺功能影响 4、电解质代谢紊乱 5、糖代谢紊乱 6、皮肤黑色素沉着 7、精神异常 8、抗病力减退 纳尔逊（Ｎｅlｓｏｎ）综合征 由纳尔逊等于1958年提出。患库欣综合征作双侧肾上腺切除后，有10%～30％病人术后ｌ~16年发现垂体肿瘤。其发生原因大多认为原先的皮质醇增多症即为ACTH微腺瘤引起，但因肿瘤甚小，检查未能发现，或未作进一步检查而被忽略。双侧肾上腺切除后，由于缺少皮质醇对下丘脑中CRH的负反馈作用，导致CRH得以长期刺激垂体而引起腺瘤，或使原有的ACTH微腺瘤迅速长大，分泌大量的ACTH及MSH而产生全身皮肤、粘膜处明显色素沉着，称为纳尔逊综合征。