60增殖过程中的效应机制.PDFVIP

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１７Ｎｏｖ；３３（１１）：１５８９～９５ ·１５８９· 网络出版时间：２０１７－１０－１０１０：０５　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１００５．０４４．ｈｔｍｌ 内质网应激在三氧化二砷抑制 ＨＬ６０增殖过程中的效应机制 １ １ １ １，２ 张闪闪 ，李天一 ，王晓琴 ，张　波 （１．石河子大学药学院，２．新疆植物药资源利用教育部重点实验室，新疆 石河子　８３２００２） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１７．１１．０２２ 胃肠功能紊乱和呼吸困难，严重时会导致分化综合 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１７）１１－１５８９－０７ ［１－２］ 征和心电图异常 。在治疗过程中，经常会因为 中国图书分类号：Ｒ３２９．２４；Ｒ７３３．７１０．２２；Ｒ９７９．１ 疗效而忽视药物毒性所带来的不良作用，在疗效与 摘要：目的　探究三氧化二砷（ＡＴＯ）引起内质网应激的效应 毒性之间是否存在临界浓度是值得思考的问题。 机制，为掌控急性早幼粒白血病治疗药物监测提供间接药理 　　三氧化二砷（ａｒｓｅｎｉｃｔｒｉｏｘｉｄｅ，ＡＴＯ）可通过３种 学指标。方法　通过ＡＴＯ的毒理学数据库关联基因数据整 主要机制作用于ＡＭＬ细胞，包括诱导分化和（或） 理建立蛋白－蛋白互作网络，使用ＭＣＯＤＥ算法对网络拓扑 凋亡、生长抑制和血管生成抑制。其中诱导分化或 关系聚类分析寻找关联基因群；采用ＨＬ６０细胞模型进行实 验研究。ＭＴＴ法评价 ＡＴＯ对 ＨＬ６０的细胞毒活性；Ｒｅａｌ 凋亡是最为常见两种药效，二者在浓度、时间上呈现 ｔｉｍｅＰＣＲ法检测细胞内质网应激相关基因表达变化；Ｗｅｓｔ 量质关系依赖，而对于何种机制引起的药效切换少 ｅｒｎｂｌｏｔ检测内质网应激相关蛋白表达水平；用 ＥＲＴｒａｃｋｅｒ 有关注。 Ｒｅｄ对内质网进行特异性荧光染色；流式细胞技术检测细胞 　　细胞存活很大程度上取决于蛋白质的正确产 分化及凋亡指标变化。结果　ＡＴＯ相关的２０６个基因ＰＰＩ 生、控制和折叠。为了保持细胞内蛋白质稳态和应 网络中有３７９４对关系，排名前４的基因群中内质网应激模 激刺激积累导致的内质网应激，细胞主要依赖于未 块凸显；ＡＴＯ能抑制ＨＬ６０细胞增殖，并呈浓度依赖性；ＡＴＯ 折叠蛋白反应（ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）的细 在给药４ｈ即可引起细胞内质网应激，ＧＲＰ７８和ＧＲＰ９４表达 ［３］ 胞保护网络 ，但当应激过强时，诱导细胞凋亡。 较明显，随着时间延长基因表达水平变化明显，１～４ ｍｏｌ· μ －１ －１ 因此，内质网应激可能作为细胞分化向凋亡切换的 Ｌ 引起 ＧＲＰ７８、ＧＲＰ９４和 Ｎｒｆ２表达，８ ｍｏｌ·Ｌ 引起 μ －１ 效应机制存在。因此，本文拟以急性早幼粒白血病 ＣＨＯＰ大量表达。ＡＴＯ在１、２ ｍｏｌ·Ｌ 时引起ｅＩＦ２ 蛋白 μ α －１ （ａｃｕｔｅｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＰＬ）ＨＬ６０细胞为模 磷酸化水平增加，在８ ｍｏｌ·Ｌ 时诱导 ＣＨＯＰ蛋白大量表