HIV-1 gp41蛋白与其抑制剂NB-2的结合模式.pdfVIP

第36卷第8期 北京工业大学学报 V01．36No．8 OFTECHNOLOGY 2010年8月 JOURNALOFBEIJINGUNIVERSITY Aug．2010 HIV-1 gp41蛋白与其抑制剂NB·2的结合模式 王存新，丛肖静，孔 韧，谭建军，陈慰祖 (北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124) 摘要：为了设计以HIV．1跨膜蛋白gp41为靶点的抑制剂．采用分子对接、分子动力学模拟及自由能计算方法 研究了gp4l与其抑制剂NB．2的结合模式，利用从头药物设计方法。通过改造NB-2的结构，设计了有效的gp4l 选择性抑制剂．并用分子对接方法评价了这些新化合物的结合模式和能力．从分子对接结果得到2种主要的 NB-2与sp4l的结合模式．分子动力学模拟和自由能计算结果表明。结合模式l优于模式2，所以模式l是比较 合理的结合模式．从结合模式1出发设计了103个新的化合物，这些化合物具有已知gp41抑制剂所没有的结构 特征且大部分化合物比NB-2与gp4l的结合自由能低．得到的结合模式合理解释了NB-2与gp4l的相互作用． 关键词：HIV-ls#l；抑制剂；结合模式；分子模拟；从头药物没计 中图分类号：O6 文献标志码：A 文章编号：0254—0037(2010)08—1118一06 immunodeficiencyvirus)的跨膜糖蛋白，其功能是介导HIV膜与靶细胞膜的融合， sp4l是HIV(human 在病毒进入靶细胞的早期阶段发挥莺要的作用。t-3j．gp4l六螺旋结构的形成是膜融合过程的关键步 区域形成六螺旋结构，抑制膜融合过程‘4…．多肽药物的缺点是无法口服且成本昂贵，另外，由于T-20由 L．氨基酸构成，易被水解消化’“，因此，研发具有类似作用机制的小分子抑制剂成为药物设计的热点。“． 最近，Jiang等。”。通过对33040个化合物的类药性数据库进行高通量筛选得到2个小分子化合物NB-2和 NB-64．可以在微摩尔量级抑制膜融合，限止病毒的感染．实验验证了这2个化合物的靶点是gp41蛋白， 小分子化合物上的羧基(一COOH)对活性起关键作用，没有羧基的类似化合物不具有活性．这2个化合 物均为结构简单的类药性(drug．1ike)小分子，有很大的改造空间且易于合成．为探明其作用机理并指导 新药设计，作者用2种分子对接方法将NB-2分子对接到gp41的N端螺旋结构的疏水口袋区域，得到2种 可能的结合模式．对2种模式分别进行分子动力学(MD)模拟，并用自由能计算方法计算了结合自由能． 1 方法 1．1分子对接 采用SYBYL的Sketch 8 9 条件为0．041kJ／mol，然后采用共轭梯度法，收敛条件为0．020kJ／mol，分别优化1000步，得到分子的 最低能肇构象作为对接的配体起始构象．gp4l的坐标选自PDB库’加’中代码为laik。川的六螺旋晶体结 的CGI原子和N链Trp571的CH：原子的平均坐标作为盒子中心． 使用2种分子对接程序(AutoDoek3．0‘…和Surflex’121)进行对接。在AutoDock3．0中设置配体分子所 收稿日期：2008-12-10． 资助项目(5072002．7082006)；博士科研启动基金资助项目(X0015001200801)． 作者简介：王存新(1943一)。男。江苏徐州人．教授．博士生导师． 第8期 王存新．等：HIV-1sp41蛋白与其抑制荆NB一2的结合模式 nm×3．0am×3．0 有柔性键为可旋转键，盒子大小选取3．0 nm，格点间距取37．5“m．采用拉马克遗传算 法，对接最大能量评价次数为1．5×106，对小分子构象和位置进行全局搜索，每个化合物进行100次独立 对接，以均方根偏差0．1 同构象的对接结果．分子对接结果给出2种主要的结合模式，且在所有的模式中其