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药物临床试验与 GCP 实用指南 （第2版） 1 药品研究开发概述－新药研发的程序 •大部分来自化学合成（计算机辅助审计系统（CAD ）），一部分来自天然产物。 苗头 •”me-too” 化合物的合成和筛选是有效的新药开发战略，高效、低成本、可避开专利申请，但具有自己的知识产权。 化合物 •药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方选择、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动物药理、毒理、药代动力学研究等。中药还包括药材 非临床 的来源、加工级炮制等的研究。生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 •动物实验包括非临床药理学研究、药代动力学研究和毒理学研究；回答与疗效有关的问题，提供吸收、分布、生物转化、排泄速率及程度以及对安全性进行评价。＊GLP 研究 申请临床 •在我国称为“药物临床试验批件”申请，在美国称为“研究新药申请”（IND）申请。 研究 •是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据。 •一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10－100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、 排泄性质和任何有益反应或不良反应，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药 Ⅰ期 的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 •对少数病人志愿者（100－500例）给药，重新评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的，对那些影响肠、胃、肝和肾的药物尤其如此。 •对治疗作用的初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应症患者的疗效和安全性，了解患者药代动力学情况，包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。可以根据具 Ⅱ期 体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 *中止临床试验的5 个原因－受益／风险比 （risk/benefit assessment ）；不良反应；疗效很小或无；剂型不稳定或易分解；生产投资超过预计的收益。（时间点？？） •是治疗作用的确证阶段，为具有足够样本量的随机化盲法对照试验（RCT），试验药物与安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。 • 目的是，增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；对不同患者人群确定理想的用药剂量及方案；评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和 安全性。儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药代动力学性质等特点，在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人临床试验Ⅲ期后才开始，但如果一种疾病主要发生在儿童，并且很 Ⅲ期 严重又没有其他治疗方法，美国FDA允许Ⅰ期试验直接从儿童开始，即不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始进行药理评价。我国对此尚无明确规定。 *药物经济学评价（pharmacoeconomics evaluation ） •药品监督管理部门，在美国为FDA，在英国为英国卫生部药品监督局（Department of Health, MCA）, 在日本为厚生省，在我国为国家食品药品监督管理局 （SFDA ）。 上市许可 •如果评审结果认为该药物安全有效，而且比同类药品更优异，那么将由药品监督管理部门颁发产品许可（PL）或上市许可（MA）。 • 目的是重新评价药品对大多数病人的疗效和耐受性，并进一步拓宽药品的适应症范围。 •导致撤市的安全性问题主要包括：发生了预料外的罕见不良反应；出现了比预期更严重的毒性；发现了潜在的用药风险；在联合用药或使用不当时容易产生很大的风险； Ⅳ期 已有更安全的替代药物。