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西他沙星合成路线图解 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2005,36(8) - ,,,,,,,,,,,,,,,,,,j i药物合成路线图解 f一 西他沙星合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofSitafloxacin 金卫东,周伟澄 (上海医药工业研究院,上海200437) JINWei—Dong.ZHOUWei—Cheng ~hanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry.Shanghai200437) 中图分类号:R978.19文献标识码:A文章编号:1001—8255(2005)08—0515—04 西他沙星(sitafloxacin,1),化学名为7一[()一 7一氨基.5一氮杂螺[2.4]庚一5一基]一8一氯一6一氟一1_[(, )一cis.2.氟环丙基]一1,4一二氢一4一氧代一3一喹啉羧酸, 是由日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂, 临床用其一水合物,已在日本完成III期临床,2001 年11月提交新药申请.按起始原料不同,主要有 2条合成路线.关键中间体(1R,2S)一(一)一cis一1一叔 丁氧羰基氨基一2一氟环丙烷(2)和)一(一)一7一叔丁氧 羰基氨基一5一氮杂螺[2.4]庚烷(3)有多种合成方法. 2和3也可用于制备其它喹诺酮类衍生物.现将合 成方法归纳如下. 12的合成 1.1烯丙基苄基醚(4)[]经插烯反应和氢化脱苄基得 5,氧化,脱溴得到的消旋1一羧基一2一氟环丙烷经 柱色谱分离得6,6与(R)一cc一甲基苄胺形成酰胺, 经拆分和水解得(1足)一(一)一cis一1一羧基一2一氟环丙 烷(7),7与(PhO)2PON./Et.N在叔丁醇中反应得 2[2];7也可与氯甲酸乙酯和碳酸二甲酯[.反应生成 8,与叠氮化钠反应得到的9再与叔丁醇反应生成2. 5也可先脱溴得消旋的1一羟甲基一2一氟环丙烷,分馏 得cis一10,然后氧化成6,再经上述反应制得2. 1.2cc.甲基苄胺[先后与乙醛,二聚光气反应得 酰氯,接着与叔丁醇成酯得ll,经插烯反应,柱 色谱分离得cis一12,经氢化,与对甲苯磺酸成盐得 收稿日期:2004—09—20 基金项目:上海市科委资助项目(04DZ05902,04JC14068) 作者简介:金卫东(1976),男,硕士研究生,专业方向:药物 化学. Tel:021220 E—mail:jwdsipi@21cn.tom cis一13,用,一氯甲酸薄荷醇酯拆分,水解得l4,再 与(Boc)zO反应制得2. 1.3(1,)一2一氨基一1,2一二苯基乙醇[5]与二聚光气 生成二苯基嗯唑烷酮(15),和二甲缩乙醛缩合生成 l6,加热后得到的l7再经插烯反应形成环丙烷环, 得到的4个异构体中以l8为主,经柱色谱分离后氢 化,成盐得14,再按1.2法制得2. 23的合成 2.1乙酰乙酸乙酯[2依次经与1,2一二溴乙烷环合, 溴代,然后与)一cc一甲基苄胺环合成氮杂螺环化合 物l9,与盐酸羟胺缩合得到的2O经RaneyNi催化 氢化,立体选择性地得到2l,用LH还原为氨基 氮杂螺环化合物22,再经酰化,氢化脱苄基得3. 也可用1一乙酰基环丙羧酸[6]与).cc一甲基苄胺反应 生成酰胺23,依次经用乙二醇保护羰基,溴化, 环合,脱保护基制得19,再同上法制得3. 2.224[]在微生物作用下,经生物氧化制得19, 与(PhO)2PON3反应生成叠氮化物25后经RaneyNi 催化氢化得21,再按上述反应制得3. 31的合成 3.12,4,5一三氟苯甲酰乙酸乙酯[2与原甲酸三乙酯缩 合生成26,再与2反应得27,环合得到的28用盐 酸水解得羧酸29,与3缩合得30,再经氯化亚砜 氯化[s-,脱保护基得1. 3.22,4,5一三氟一3一氯苯甲酰乙酸乙酯[与原甲酸三 乙酯缩合生成31,再与2反应得32,环合得到的 33用盐酸水解得羧酸34,与3缩合得35,再经脱 保护基,氢氧化钠中和得1.(资料查至CA第139卷) ? 516?中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2005,36(8) o 67%lCHFI2/Et2Zn CH3ICH2d2 PhCHN I CoBu卜B uOH,Nail ¨ l6 Ph + o △.FF 5%5% (OMe)2 o H Ph Ph CH3 l PhCHNH, 25% CICO2CCI3HO ?●}—————————一 Et3N/CH2CI2 Ph97% 图12的合成路线图解 HEN Ph Ph 65% l8 Ph , MeOH 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceutical