降低心脏hERG毒性.ppt

先导化合物结构优选策略-降低心脏hERG毒性 药物化学 报告内容 引言 药物的心脏毒性机制 解决办法 总结 4 1 2 3 hERG钾通道简介 hERG 钾通道是由KCNH2 基因编码的 4 个相同亚单位所构成的四聚体结构。 主要功能区是 hERG 钾通道的电压传感器; hERG 钾通道的中心疏水孔道; hERG 钾通道属于电压门控型离子通道。 因QT间期延长而撤市的药物 药物类别 药物名称 撤市年份 钙通道阻滞剂 普尼拉明 1988 利多氟嗪 1989 特罗地林 1991 抗组胺药 特菲拉定 1998 阿司咪唑 1999 抗精神病药 舍吲哚 1998 氟哌利多 2001 硫利达嗪 2005 喹诺酮类抗生素 格帕沙星 1999 胃肠动力药 西沙必利 2000 阿片类药物 美沙酮 2003 右丙氧芬 2010 左醋美沙朵 2001 镇咳药 氯丁替诺 2007 药物引起心脏毒性的原因 1正常的心电图 2阻断心脏的快速延迟整流电流 (IKr), 造成心脏动作电位时程中 QT 间期延长, 进而诱发尖端扭转性室性心动过速 (TdP), 严重时可引起突然死亡。IKr由 hERG 基因编码的 Kv11.1 钾离子通道传导,在整个动作电位时 起到了重要作用。 药物心脏毒性的机制 1 直接抑制 hERG 钾通道 2 阻碍 hERG 钾通道蛋白转运 3抑制内质网上hERG钾通道蛋白的转运 从而降低 IKr, 影响心肌动作电位复极化, 进而诱发TdP, 严重时造成突然死亡。 临床上主要表现为心电图 (ECG) 上 QT 间期延长。 解决办法 药物的脂溶性和芳香性与hERG抑制活性密切相关。降低药物的脂溶性可以有效的降低药物的hERG抑制活性 降低脂溶性 引入吸电子基团(如引入F、磺酰基、杂原子、羰基、酰胺等); 或将氨基替换为酰胺、磺酰胺等. 降低 碱性 引入羟基或者酸性基团均能使药物的脂溶性和碱性降低 引入氢键或生成负离子基团 改变手性；甲基策略改变构象；增加分子刚性 构象 限制 降低脂溶性 Compd. R HumanA2A IC50/nmol·L-1 HumanA1 IC50/μmol·L-1 hEDG/ IC50/μmol·L-1 1 - 5.5 14.5 1.5 4 1a Me 24.6 15.9 >60 2.1 1b t-Bu 9.4 19.1 >60 3.3 Compd. X Y Z MIC/μg.ml-1 Topo IV IC50/nmol·L-1 hERG/ μmol·L-1 2 - - - 0.01-4 1.3 3 1.46 2a N CH H 0.02-4 1.5 31 0.83 2b N N CH 0.13-8 1.3 206 0.20 2c N N N 0.25-8 2.0 81 -0.14 引入F原子 Compd. MIC /μg.ml-1 Topo Ⅳ IC50/nmol·L-1 hERG IC50/μmol·L-1 3 0.03-8 3.2 44 8.27/5.75 0.68 3a 0.03-8 48 233 7.03/4.47 0.96 将哌啶替换为氨基酰胺 Compd. Cat K IC50/nmol·L-1 hERG IC50/μmol·L-1 4 4 0.16 4 9.2 4a 3 3.16 1.8 7.4 将氨基替换为酰胺 Compd. T-type IC50/nmol·L-1 hERG IC50/μmol·L-1 FI% 5 8.17 0.178 5.84 - 5a 56 12.5 5.40 60.3 6 95 1.38 5.70 - 6a 654 16.8 4.77 9.2 引入羟基生成负离子基团 Compd. R MCHR IC50/μmol·L-1 hERG IC50/μmol·L-1 7 - 0.013 0.002 7a H 0.021 0.12 7b OH 0.025 8.24 Compd. NVDCC IC50/nmol·L-1 hERG IC50/μmol·L-1 8 0.6 8.3 8a 1.0 98 将 2-甲氧基取代的苯环替换成羟基取代的环己基片段 引入酸性基团 Compd. n X MCHR 1 IC50/μmol·L-1 hERG IC50/μmol·L-1 FI% Rat Dog Cyno 9 1 O 0.0005 0.03 81 33 70 9a 1 O 0.04 0.3 - - - 9b 0 O 0.009 >5 - - - 9c 0 CH2 0.0006 >5 70 40 29 改变手性 Compd. FTIs IC50/nmol·L-1 hERG IC50/μmol·L-1 10 0.15 0.08 10a