环孢素A眼用微乳的研究-药理学专业论文.docxVIP

南京医科大学硕士学位论文摘要 南京医科大学硕士学位论文 摘要 目前公认的眼干燥综合症(干眼症)是以液性泪液产生减少、黏 液分泌异常和睑板睬功能障碍等各种原因引起的泪液膜液性成分的 绝对和相对缺乏、眼表泪液分布异常、泪液蒸发增加为共同特征的综 合征，是眼科相当常见的疾病之一．这种眼表的功能紊乱通常与机体 的免疫系统紊乱或雄性激素分泌减少有关． 环孢素A(Cyclosporine A CsA)在眼科的应用越来越广泛，包括全 身用药和局部用药。然而，环孢素全身用药受血一眼屏障等因素影响而 难于进入眼内；此外，全身用药不仅价格昂贵，而且可能ii起肾脏、肝 脏毒性损害以及高血压等并发症，因此它在眼科的应用受到限制．目 前环孢素在眼的局部用药主要是普通滴眼剂，如以油作为载体的眼用 滴眼剂和普通乳剂等。由于环孢素分子量大且呈疏水性，眼内通透性 差，难于在眼内达到治疗水乎，影响了环孢素局部用药的疗效。 微乳是在表面活性剂存在下，有两种不混溶的液体形成的澄清透 明的热力学稳定体系。微乳可分为水包油、油包水及双连续型三种结 构．微乳易于制备，稳定透明，可采用过滤灭菌的优点，是一个有潜 力的药物释放系统。 在处方前研究中，考察了环孢素A在不同pH介质中的平衡溶解度． 通过滴定法绘制微乳的伪三元相图，并根据相图中微乳区确定了四组 分微乳基本处方组分及处方候选区，以浊度法优化表面活性剂一助表 面活性剂的配比，然后在三元相图中做直线，在微乳区内线段上向增 南京医科大学硕士学位论文加油的用量方向逼近，直至得到最优的处方组成．根据眼用制剂的特 南京医科大学硕士学位论文 加油的用量方向逼近，直至得到最优的处方组成．根据眼用制剂的特 点，确定环孢素A眼用微乳的最佳处方为环孢素A 50mg，中链甘油三 酸酯O．59、聚氧乙烯蓖麻油29、PEG400 lg，水加至100m1． 制备方法为：取处方量的中链甘油三酸酯、环孢素A，精密称定， 置恒温水浴(25℃)中混合搅拌30rain，药物溶解完全，加入处方量 聚氧乙烯蓖麻油混合搅拌2hr，后加：N．PEG400搅拌30min，边搅拌边 加入水相，制得透明的淡蓝色微乳。 建立了测定环孢素A眼用微乳含量的方法，对三批微乳进行了含 量测定，结果表明，制剂质量符合要求。v；ApH、乳滴平均粒径，乳滴 粒径多分散系数和主药含量为指标，通过高温(60X3)、强光(4500 ±500Lx)、加速(4012，75％)、室温留样(2512，60％)等试验评价 环孢素A眼用微乳的稳定性，结果表明环孢素A眼用微乳各项指标符合 有关规定，性质稳定。 采用家兔眼睛单次和／或重复删．4Yg孢素A眼用微乳的临床 前安全性评价，结果表明环孢素A微乳眼部用药安全，无眼部刺激性。 采用家兔眼睛进行环孢素A眼用微乳药效学评价．干眼症模型采 用眼局部每日反复滴用1％硫酸阿托品的方法，连续数日后，根据泪液 基础分泌、泪膜稳定性、泪液形状、角膜上皮完整性评价干眼模型。 结果表明此方法能够使家兔眼睛在短期内形成千眼，能够用于环孢素 A眼用微乳药效学评价。 家兔形成干眼后，在眼局部每日反复滴用1黼电酸阿托品的基础 上，给予O．05／,g孢素A眼用微乳，连续7日后，根据家兔毛发特征以 4 南京医科大学硕士学位论文及有关眼表因素(泪液基础分泌，泪膜稳定性、汨液形状、角膜上皮 南京医科大学硕士学位论文 及有关眼表因素(泪液基础分泌，泪膜稳定性、汨液形状、角膜上皮 完整性)，进行药效学评价，试验结果表明0．05％环孢素A眼用微乳对 干眼症有显著疗效，且无明显不良反应。 关键词：环孢素A微乳眼部递药系统制备稳定性 药效学评价 南京医科大学硕士学位论文 南京医科大学硕士学位论文 ABSTRACT Most dry-eye symptoms result from an abnormal，nonlubricative ocular surface that increases shear forces under the eyelids and diminishes the ability ofthe ocular surface to respond to environmental challenges．This ocular-surface dysfunction may result from immunocompromise due to systemic autoimmune disease or may occur locally from a decrease in systemic androgen support to the lacrimal gland． Eye drops ale the most used dosage form by the ocul