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论文题目: 瑞舒伐他汀钙及其中间体的合成
作 者:
学 号: 201120156033
学 院: 化工学院
系(专业): 应用化学
2012年06月
瑞舒伐他汀钙及其中间体的合成
摘要: 瑞舒伐他汀钙,其化学名称为(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)6-异丙基-2-(N-甲基-甲磺酞胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸]半钙盐,它是阿斯利康(ASTRAZENECA)研发的第三代HMG-COA还原酶抑制剂,治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症。
本文主要是比较各种合成工艺路线,并指出其优缺点。
关键字: 瑞舒伐他汀钙 优缺点 合成 中间体
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。之后,As-traZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内开发的新一代3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂,于2003年2月首次在加拿大上市,通用名为Rosuvastatin calcium,根据INN谐音,将其命名为瑞舒伐他汀钙,商品名为Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用,优于已上市的其他他汀类药物,耐受性与安全性好,被誉为“超级他汀”。近日,AstraZeneca公司的瑞舒伐他汀钙获FDA批准新的适应症,可用于降低患者脑卒中、心房纤颤(房颤)和动脉血管再生的风险。瑞舒伐他汀钙2009年全球的销售达到了62亿美元,较去年有32%的增长,已经成为了国内外争相进行仿制的对象[1-2]。因此,对其生产技术的研究与开发具有重要的经济和社会效益。
瑞舒伐他汀钙的合成路线及优缺点
路线一(CN1340052A)[1]:
P1P2是羟基保护基,P3是叔丁基。
在强碱存在下,氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-甲磺酞胺基)嘧啶-5-基甲基] 膦与2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯反应。接着断开产物中的二羟基保护基,碱性水解叔丁酯基团,再成为钙盐,获得瑞舒伐他汀钙。
路线一中,合成膦化物(A)时反应周期长,收率低,同时要用毒性大,污染严重的PBr3。
其侧链(B)的合成方法有多种(us5278313,EP0319847,US5399722,US5481009,US5998633,US6140527,EP0104750,WO0307733),但大都存在合成路线长(7-9步),中间体多为粘稠状物,需多步高真空(0.1mmHg左右),蒸馏和硅胶柱纯化,需哟过剧毒物氰化钾或氰化钠,产品纯度差,不稳定,难以工业化生产等问题。
路线二(US5260440)[2]:
TBDMS是叔丁基二甲基硅保护基
路线二中,侧链(D)的合成困难,路线长,各步中间体大都为粘稠状液体,分离纯化困难(需经多步硅胶柱纯化),产品纯度差,不稳定。侧链(D)和主环(C)对接时收率低,产品纯度差。
路线三(WO2004/052867)[3]:
路线三中,侧链(E)五合成方法,侧链与主环(C)对接时总收率低,需经过多步硅胶柱纯化。各中间体无任何物理常数,产品纯度及反应进程无检测方法,且仅为小量实验结果,无放大数据。
路线四(EP0521471A)[4]:
其制备方法的特点是将嘧啶母核制备多取代甲醛,另外,将手性侧链合成为膦盐,再由Wittig[5][6][7]反应络合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键步骤如下:
其中甲酯侧链膦盐
()
的合成工艺参考J.Org.Chem.1994,59,7849-7854,其合成路线如下:
其甲酯侧链膦盐的以起始原料是3-TBS氧化戊二酸酐,使用手性扁桃酸苄酯拆分得到的化合物手性纯度不高,且大部分中间体是液体,产业化时难以纯化,技术难度非常大。
路线五(WO2006091771)[8]
以(3R)-3叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法,主要路线如下(Y为羧基保护基团,TBS为叔丁基二甲基硅基,Ph为苯基):
但是该方法要求羧基保护基团Y必须是较大的基团,以增加他所保护酯基的稳定性,提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羧基保护基团Y为甲基等较小 基团,将极大的增加单甲酯的水解难度,单甲酯水解产物收率低甚至不能得到。因此该方法制备成本高,不适合工业化大规模生产。
路线六(WO0185702)
2000年2月,英国的阿斯利康公司着手研究该项目后,首先提出母
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