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第三节 定量构效关系 Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR 一、Hansch分析 (一)基本操作步骤 (二)结构参数 2．电性参数 常见取代基的ρp值如下： 3．立体参数 4．生物活性强度 (三)Hansch方程的推导 (四)Hansch分析的意义和应用 (五)应用的限度 二、三维定量构效关系 * * 人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式: Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。 直到20世纪60年代，出现了3个QSAR模型，即Hansch分析(Hansch analysis)、Free-Wilson模型(Free-Wilson model)和模式识别(Pattern recognition)。其中应用较广的是Hansch分析。 本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定量构效关系研究中的比较分子场分析法。 Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。 药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应和立体效应。 1．确定先导化合物(Lead compound)，改变其化学结构 的某一基团或某一部分X，用如下通式表示。X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。 设计不同性质的X并合成这些化合物。 2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电性和立体参数。 4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。 lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合适的理化参数，用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可信性需经统计学检验。 5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物，重复步骤1-4。 ? 1．疏水参数 常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章)。lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。 如普萘洛尔分配系数的计算： 实测值为3.33。 疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值等表征疏水性质的数据。 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数计算分子的分配系数。 电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。 κ0和κ分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数，与反应的性质无关。 例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ=1，式2—15变为(式2—16)，移项得(式2-17)。 取代基为吸电子，K值增大，ρ为正；取代基为推电子，K值减小，ρ为负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体位置有关，在对位为ρp，间位为ρm。 脂肪族系列的取代基则有σ。还有反映诱导效应的σI和共轭效应的σR，它们有如下关系： 这些参数可从有关的工具书中查到。 此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性参数。 经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系用式2—19表示。 κH和κX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。 摩尔折射系数MR也可作为立体参数。 式中n为化合物的折光率，Mω为相对分子质量，d为密度。 Verloop用长度参数L和4个宽度参数(B1、B2、B3和B4)作为立体参数。 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/C或lg(1/C)表示。C越小，1/C或lg（1/C）越大，则活性越强。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。 通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程： 此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出现最适疏水常数，此