Ⅰ型子宫内膜腺癌miRNAmRNA调控网络分析及CPEB对其生物学行为的影响.docxVIP

1删必 博士学位论文 I型子宫内膜腺癌miRNA—mRNA调控网． 络分析及CPEBl对其生物学行为的影响 博士研究生：熊汉真 指导教师：郭琳琅教授 江庆萍主任医师 摘要 研究背景： 子宫内膜癌(endome删carcinoma，EC)是子宫内膜上皮细胞来源的一种常 见的女性生殖系统恶性肿瘤，是妇科三大恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌， 位于第二位，占妇科肿瘤癌症的30％左右[1】。虽然相对于其它女性生殖系统恶 性肿瘤患者，子宫内膜癌患者大多数五年的生存率不低，预后程度也较好，但 在我国有逐年上升趋势。严重危害女性健康。作为一种病因尚不明确的疾病， 子宫内膜癌中有85％一90％为I型子宫内膜癌；目前肿瘤疾病相关的研究依旧 不能很好的解释子宫内膜癌的发病过程。子宫内膜癌的高发人群主要是绝经后 妇女，年龄多为50—60岁，约占总发病人数的75％左右【2】。近年来，在国内外 的相关研究报道中，子宫内膜癌的???病率和死亡率在全世界范围内呈明显年轻 化和迅速上升的趋势[3，4】。美国癌症协会的评估报告显示，2005年美国新发现 的子宫内膜癌40880例，其中7310例患者死亡，2010年，有新增病例43470 例，死亡7950例【5，6|，I叮最新的流行病学调查资料则显示，在2015年美国女性 所有新发的癌症中，子宫内膜癌发病率明显上升，仅排在乳腺癌、肺癌和结肠 癌之后位居第4位，并且预计因子宫内膜癌死亡的人数将达到10170之多r 7I。 在我国，目前还没有大规模完全的子宫内膜癌统计学资料报道，但据不完全的 调查统计结果显示，我国子宫内膜癌的发病率逐年上升的趋势已非常明显。 万方数据  摘要 根据肿瘤病理形态特征不同，子宫内膜癌分为两耪类型：即I型雌激素依 赖和II型非雌激素依赖【8】，两者的发生发展的分子机制、形态学特征以及预后 等存在明显的差别。I型与雌激素过度刺激相关，主要为子宫内膜过度生长的基 础上发展形成的子宫内膜样腺癌，占子宫内膜癌的80—90％；II型病理类型主要 为透明细胞癌，浆液性乳头状癌，粘液腺癌以及腺鳞癌等，临床以雌激素依赖 的I型为主(9]，因此本研究主要针对I型的子宫内膜样腺癌进行研究，后面提到 的子宫内膜癌均指代I型子宫内膜样腺癌。子宫内膜癌临床早期表现为阴道不 规则流血症状，可有助于早期诊断，并且80％子宫内膜癌患者的病灶会局限在 子宫体内，因此，相对于其它的女性生殖系统恶性肿瘤患者，子宫内膜癌患者 大多数五年的生存率不低，预后程度也较好[1 ，有研究报道，早期子宫内膜癌 患者的5年无病存活率可达98％，5年总生存率可达93％1111。然而，仍然有部 分子宫内膜癌忠者的病理分化程度低，侵袭转移率高，预后效果差，通常会因 为肿瘤的转移和浸润生长，导致病情的深度恶化而死亡。目前，对于子宫内膜 癌的发病机理尚未完全清楚，对于病理分期高、发生复发性转移的患者目前也 没有确切有效的治疗措施，因此，深入研究子宫内膜癌的生物学特点，搜寻子 宫内膜癌相关标记物并分析其与子宫内膜癌的分化、转移和侵袭存在的不同差 异及其分子机制，对提高子宫内膜癌病程的判断预测、临床治疗的指导及患者 预后的改善具有重要的意义。 微小RNA(micro RNAs，miRNA)是一种由22—25个核苷酸组成的非编码 单链RNAs，目前认为在哺乳动物体内，miRNA与靶基因作用，使靶基因的 mRNA在转录后的翻译过程中被抑制或直接降解，导致靶基因的蛋白表达水平 降低。通过这种方式， miRNA参与到包括生长发育、造血、器官形成、细胞 增殖、凋亡乃至肿瘤发生等多种生命活动中u 2I。据研究表明，每个miRNA可 以调控200个靶基因，同样一个靶基因可以被多个miRNA调控。生物信息学 则是利用miRNA与靶基因mRNA可以完全或部分互补的原则，通过各自的碱 基序列预测出可能与特定miRNA(或mRNA)作用的所有mRNA(或miRNA)，以 万方数据  博士学位论文 缩小研究范围，进一步通过实验验证二者的确切关系。miRNA—mRNA调控网 络定义为在相似生物过程中的一组miRNAs和一组mRNAs。一个调控模块中包 含的miRNAs和靶基因mRNAs都具有高度的关联性，他们被认为具有相似的 生物功能。目前，较为广泛应用的是MRMs凹，这种方法就是利用多种异构数 据源miRNA．mRNA碱基互补配对信息、rniRNAs和mRNAs表达信息来构建 miRNA—mRNA调控网络，他们他们所发现的nliRNA-mRNA对具有较高的置信 度并且miRNAs与mRNAs的表达模式高度相关。因此，通过挖掘miRNA—mRNA 调控模块可以在分子层次上了解疾病的生物过程；其次，可以了解包括癌症或肿 瘤在内的疾病生物机理；另外，还可以为基因诊断和治疗提供参