第十三章代发谢调节.pptVIP

两类激素的两种调节作用机理 根据激素受体在细胞中的定位，可将激素的作用机理分成两大类： 1、通过与细胞膜上受体结合发挥作用的激素，例如蛋白质、肽类激素、几茶酚胺类激素等（水溶性，不能通过细胞膜的磷脂双分子层结构而进入靶细胞内） 2、通过与靶细胞内的受体结合而发挥作用的，例如类固醇激素、甲状腺激素等（脂溶性，容易直接通过细胞膜甚至核膜从而进入细胞内直接发挥作用） 1、激素通过细胞膜受体的调节作用机理 除与膜上受体结合可以改变靶细胞膜的通透性外，主要通过G蛋白及第二信使如cAMP、cGMP、IP3、Ca2+再经蛋白激酶PKA、PKG、PKC、PKCαM等，经引起一些靶酶的磷酸化与去磷酸化共价修饰调节代谢产生生物效应 另一些靶蛋白质的磷酸化，包括抗利尿激素的作用机制中，与肾脏肾小体收集管上靶细胞膜受体蛋白结合后，可增加细胞膜的通透性，加速水顺渗透压梯度从低渗的原尿向肾小管中重吸收，从而发挥抗利尿作用。 cAMP蛋白激酶系统对代谢的调节作用十分复杂，也包括使细胞核中组蛋白、非组蛋白（酸性蛋白）磷酸化而使DNＡ分子某些基因去阻遏而加速转录开放；也可使胞质中核蛋白体上蛋白质磷酸化而直接加速细胞蛋白质合成的翻译过程等。 肾上腺素通过第二信使cAMP，磷酸化激活磷酸化酶b激酶，再通过磷酸化激活磷酸化而促进糖原分解，也同时通过磷酸化抑制糖原合成酶活性从而抑制糖原合成，糖原分解增加而糖原合成减少两者配合的结果，最终是使血糖浓度升高的生化机制，为激素调节典型实例。 膜受体激素的作用方式 2）激素通过细胞内受体的调节作用机理 激素直接进入细胞内，与胞质（或核内）受体特异结合形成活性复合物，由于受体构象改变可从胞质移入细胞核中作用于染色体DNA上激素反应元件，促进或抑制相邻结构基因转录的开放或关闭从而发挥代谢的调节作用，肾上腺糖皮质激素诱导糖异生关键酶合成的增加即通过此机制，其中间步骤也包括激素受体活性复合物进入靶细胞核内后，与某些非组蛋白结合调节结构基因的开放、影响DNA、组蛋白、非组蛋白三者的结合，诱导某些蛋白质合成而产生生物效应。 胞内受体激素的作用方式 类固醇激素和甲状腺素通过胞内受体对代谢的调节作用 胰岛素调节代谢的作用机理 胰岛素是人们认识最早、治疗糖尿病应用最广泛的激素药物之一，糖尿病的发病率在内分泌腺疾病中居首位，且胰岛素受体在体内肝、骨骼肌、心肌及脂肪细胞中分布十分广泛，但人们对胰岛素发挥作用的生化机理，至今也尚未完全清楚。 胰岛素主要与靶细胞膜上的嵌入糖蛋白受体结合而发挥作用。鼠肝细胞胰岛素受体是由2个α亚基与2个β亚基组成的四聚体（αβ）2，二种亚基分子量分别是135kda与95kda，亚基间以二硫键相连。α亚基在靶细胞浆膜外侧,可与胰岛素结合, β亚基为跨膜结构，在浆膜内C端有酪氨酸蛋白激酶活性。当胰岛素与其受体α亚基结合后，可激活其β亚基上酪氨酸蛋白激酶活性，作为启动开关，受体蛋白自身1146、1150和1151位酪氨酸残基磷酸化活化后，再磷酸化从而活化胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）蛋白质分子中特定的酪氨酸残基，再进一步与Src同源结构域2（Src homology 2 domain，SH2）的蛋白质分子结合，从而活化细胞信号传递途径，再级联放大效应作用于下游蛋白质分子从而发挥调节靶细胞糖、脂等代谢与细胞生长、分化等作用。 三、整体水平的代谢调节 整体调节就是神经－体液调节。在整体调节中，神经系统可协调调节几种激素的分泌。在整体水平上，就激素而言，也不是单一激素，而是多种激素共同协调，综合对机体代谢进行调节。例如调节机体血糖浓度的恒定就有降血糖激素与一组升血糖激素共同作用的结果，使机体血糖浓度即使是在餐后与饥饿时都不会有太大的波动。 1、饥饿时的代谢调节 人肝糖原的总量大约100g，饥饿半天理论上肝糖原已完全耗尽，但事实上人几天不进食，血糖浓度仅趋向降低，但人尚清醒并维持生命，这是胰岛素、胰高血糖素以及肾上腺素、肾上腺皮质激素等分泌综合调节作用的结果，其中包括脂肪动员、酮体生成增加以补充葡萄糖供能的不足，骨骼肌等组织中蛋白质分解的加强，以氨基酸作为原料加强肝中的糖异生作用，同时外周组织中葡萄糖利用减少、酮体利用的增加以确保大脑与红细胞中葡萄糖的持续供应，甚至大脑也可增加酮体的利用以节约利用葡萄糖等。 此时，血糖浓度的低水平维持，是饥饿时机体综合调节的重要目标。虽然心肌、骨骼肌等组织可以利用脂肪酸、酮体或氨基酸来氧化分解供能、维持生命，但少量葡萄糖的存在仍是氧化分解酮体与脂肪酸的必要条件，因为酮体与大量乙酰辅酶A的氧化，还必需依赖来自葡萄糖转变生成的草酰乙酸结合才能进入三羧酸循环彻底氧化分解，即使较长期饥饿血糖浓度仍能勉强维持在60mg%的水平，此时蛋白质