第七章外化合物致突变作用.ppt

化学品毒性鉴定技术规范2005.6 1、Ames试验 2、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验 3、体内哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 4、体内哺乳动物骨髓嗜多染红细胞微核试验 5、哺乳动物精原细胞/初级精母细胞染色体畸变试验/精子畸形试验 6、啮齿类动物显性致死试验… 《食品安全性毒理学评价程序》（1994） Ames试验、小鼠骨髓微核试验或骨髓细胞染色体畸变试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验（选择四项） 其他备选试验：V79细胞HGPRT基因突变试验显性致死试验，果蝇伴性隐性致死试验，UDS试验 复习题 基本概念：突变、遗传毒理学、致突变作 用、致突变物遗传学损伤的类型 突变的后果：生殖细胞突变，体细胞突变 遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些？试验成组应用原则？ Ames试验、微核试验、彗星试验的基本原理 * 唐氏的临床特征为：严重智力低下，独特的面部和身体畸形(如宽眼距，低鼻梁，肌无力，肢体短小，及贯通手等)，先天性心脏病，消化道畸形等，白血病的发病率比一般人要高得多。患者的平均寿命在30岁左右。唐氏这类染色体病与单基因遗传病的一个重要区别就是它是偶发的，每个孕妇都有生患儿的可能，发病无明显的种族差异和家族积聚现象。世界各地大量群体调查的结果表明种族之间发病率几乎相同，对海外华人的群体调查也显示中国人的发生率与其它民族无差异（Hook，1994）。国内有关唐氏发生率的报道不多，一般认为发生率在1/600-1/1000之间。 在E.coli中的切除修复系统 损伤：突变的碱基错配或改变DNA结构 剪切：内切酶在损伤碱基位点两侧剪切 切除：外切酶除去切口间的DNA 合成：DNA pol 合成取代DNA 连接酶封闭缺口 DNA损伤修复的一般特点 遗传多态性 代谢酶多态性 修复酶多态性 1.DNA损伤不仅有外源因素所致，也可以是内源因素所致 2.不同类型DNA损伤通过不同DNA修复途径修复 3.不同DNA损伤修复速度不同 4.DNA损伤修复机制有些是基本的，有些可诱导 5.修复功能存在物种和个体差异 （人的修复能力约比小鼠强10倍） CYP17基因多态性与乳腺癌关系的单因素Logistc回归分析 CYP17基因型 参数估计(β) SE P值 OR值 95%CI A1/A1 - - - 1.000 - A1/A2 0.122 0.311 0.698 1.130 0.612-2.083 0.121 0.313 0.710 1.128 0.608-2.091 A2/A2 1.090 0.439 0.012 2.974 1.256-7.023 　 1.069 0.441 0.016 2.924 1.225-6.932 CYP 17基因编码的细胞色素P450 17 α-羟化酶 ，参与雌激素代谢;A2/A2基因型的妇女与A1/A1基因型者相比，雌激素水平显著增高,可能影响许多雌激素相关疾病的发生与发展. 突 变 外源物质 终致突变物质＋DNA 解毒 * 突变模式： DNA损伤----修复----突变 任何DNA损伤，只要修复无误，突变就不会发生，如果修复错误或未经修复，损伤就固定下来，于是发生突变 DNA损伤修复的一般特点 遗传多态性 代谢酶多态性 修复酶多态性 1.DNA损伤不仅有外源因素所致，也可以是内源因素所致 2.不同类型DNA损伤通过不同DNA修复途径修复 3.不同DNA损伤修复速度不同 4.DNA损伤修复机制有些是基本的，有些可诱导 5.修复功能存在物种和个体差异 遗传因素既是化学毒物作用的靶部位，也是决定化学毒物毒作用性质和强度的重要因素 第五节 观察化学毒物致突变作用的基本方法 致突变试验的目的 检测外源化学物的致突变性，鉴定生殖细胞致突变物和体细胞致突变物 预测潜在致癌物 用于环境遗传毒物污染的监测及评价 观察项目的选择 1983年国际环境致突变物防护委员会（ICPEMC）提出的致突变试验遗传学终点 遗传学终点：指试验所观察到的基因突变，染色体畸变以及反映致突变过程中发生的