《核苷(酸)类似物耐药与肝癌、肝衰竭的关系》-课件设计（公开).ppt

慢乙肝的治疗目标是获得对病毒复制的长期持久抑制，预防肝病进展，延长生存期。为了达到这些目标，大部分患者需要长期治疗，在这种情况下，发生病毒耐药是令人担忧的主要问题。 慢乙肝的治疗目标是获得对病毒复制的长期持久抑制，预防肝病进展，延长生存期。为了达到这些目标，大部分患者需要长期治疗，在这种情况下，发生病毒耐药是令人担忧的主要问题。 病毒耐药会带来肝炎发作、HBeAg血清转换率降低、组织学进展、移植后复发等。 耐药患者出现肝炎活动随耐药持续时间增加而增加，1年时约35%，4年时达75%。 肝脏失代偿在耐药4年发生率为0-2%，超过4年则增高为6% 其中，肝癌和肝炎发作/肝衰竭是HBV耐药后较严重的两种临床结局 * * * * 56例慢性HBV病毒携带者及112例HBV相关HCC患者病毒学分析 前C区G1896A突变（P=0.013；OR, 2.4, 95%CI: 1.2-4.8）、BCP区突变（A1762T,G1764A）（P0.001；OR, 6.3, 95%CI: 3.1-12.7）、 前S缺失突变（P0.001；OR, 13.0, 95%CI: 4.4-38.4）均与更高的HCC发生率显著相关 CT Yeh等人的研究中，分析了185例接受乙肝相关HCC切除术患者的肝脏非肿瘤组织样本。 75例无BCP突变患者，肝癌切除术后平均无疾病存活时间为83个月，而103例BCP突变患者，平均无疾病存活率为40.6个月（P=0.001） 肝癌切除术后总存活方面，无BCP突变患者为127.9个月，突变患者为96.5个月（P=0.012） 因此，推断BCP突变与无疾病存活率和总存活率显著相关 同一个研究中，11例有前s小缺失（100bp）的患者无疾病存活率很差（平均13.1个月，95%CI，8.0-18.1）（P=0.005），总生存时间仅为47.3个月（P=0.02），均显著低于其他患者。 * * 耐药导致HCC发生风险增加，即使有效挽救治疗也难以降低风险。 Papatheodoridis等2010年的meta分析显示，LAM耐药患者较NA初治患者HCC发生率增加(7.1% vs.3.8%) 即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率与挽救治疗失败者无显著差异(5.6% vs. 8.8%, p = 0.466)，且较其他药物初治持续有效者HCC发生率仍然显著升高(5.9% vs. 2.3%, p = 0.003)。 * * * 耐药导致HCC发生风险增加，即使有效挽救治疗也难以降低风险。 Papatheodoridis等2010年的meta分析显示，LAM耐药患者较NA初治患者HCC发生率增加(7.1% vs.3.8%) 即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率与挽救治疗失败者无显著差异(5.6% vs. 8.8%, p = 0.466)，且较其他药物初治持续有效者HCC发生率仍然显著升高(5.9% vs. 2.3%, p = 0.003)。 * CT Yeh等对123例LAM耐药的CHB患者血清样本进行病毒学分析，其中10例患者发现rtA181T突变。对患者随访平均26.2±16.4个月，其中3例患者发生HCC（30%）。进一步分析表明，rtA181T突变与HCC的发生显著相关（P0.001）。 结论：LAM耐药患者出现rtA181T/sW172*突变显著增加后续治疗中HCC的发生风险。 日本学者在人体内发现，对于基因C型的CHB患者，YIDD(rtM204I)突变比YVDD(rtM204V)突变更能成为肝癌的独立危险因素，具有更高致癌风险 左图为1例rtA181T/表面截短突变肝癌患者的CT及组织学检查结果 患者为1例39岁的晚期肝癌患者，HBeAg（+），HBV DNA（-）。核苷酸序列分析显示血清及肝组织样本中均存在多聚酶rtA181T/表面截短突变。令人惊讶的是，患者从来未接受过LAM或ADV治疗。 12为该患者的肝脏CT扫描，可见明显的肿瘤。3为肝脏组织学结果,4为该患者肺部转移灶 右图为肿瘤发生实验结果 5只裸鼠均注射表达rtA181T/s截短突变的NIH3T3细胞 结果5只小鼠中，4只发生肿瘤。而对照组及注射无突变细胞的小鼠无一发生肿瘤。 因此推论，HBV多聚酶rtA181T/s 截短突变存在潜在致癌性。 再来看一个研究，Lai MW等筛选了141例HBsAg阳性的HCC患者，其中8例患者在接受LAM治疗后发展为HCC，对这8例患者血清及组织样本中HBV pre-S/S序列进行分析。 结果显示，其中7例患者出现S基因无义突变。截断基因子多接近氨基端（密码子13、15、21）及羧基端（密码子156、163、172）。 肿瘤发生实验： 随后对其中4个密码子（15、21、156、172）进行定点突变实验