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第五章 药物代谢 长沙医学院 药学系 药剂教研室 黄明秋 Chapter 5 Drug Metabolism I. Introduction Drug Metabolism Enzyme and Site 肝脏的功能： （1）代谢功能 （2）胆汁生成和排泄功能 （3）解毒作用 （4）血液凝固功能 （5）免疫功能 （6）其他功能 Drug Metabolism Site 肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)： （1）粗面内质网 ：蛋白质合成 （2）滑面内质网：肝微粒体(microsome) 糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢 胆汁合成 Drug Metabolism Site 其他部位： 胃肠道：CYP450、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。CYP450 3A4在人类小肠壁中也有较高水平的表达。 另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。 Drug Metabolism enzyme Drug Metabolism enzyme 微粒体混合功能氧化酶系统 （Mixed-function oxidases, MFOs ）: CYP450、NADPH-CYP450 reductase、黄素蛋白、NADPH, O2。 微粒体混合功能氧化酶 Drug Metabolism enzyme Ⅰ 相反应及 Ⅱ 相中的葡萄糖苷酸结合、甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细胞的微粒体中。 氨基酸结合等—线粒体中进行。 谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化—细胞浆中。 First Pass Effect Hepatic Extraction 肝首过： 肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著 肝ER越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著 肝ER中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率的影响 代谢反应类型 氧化反应 1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用 ? 非微粒体酶系参与的氧化反应 还原反应（ Reduction） 水解反应（Hydrolysis） 结合反应（Conjugation） 硝酸甘油的代谢 地西泮的代谢 影响因素(Effects on Drug Metabolism) 生理因素 年龄（Age）： 性别（Gender）： 药物因素 药物代谢酶的诱导： 药物代谢酶的抑制 ： 奥美拉唑左旋异构体－埃索美拉唑 Omeprazole R/S代谢差异 药物代谢与制剂设计 常用药物代谢研究方法 在体探针药物（in vivo probe）： 体外药物代谢研究方法 肝切片法 ： CYP450含量测定 药物代谢研究的目的： 药物代谢与剂型改革： 硝酸甘油舍下片、贴膏剂 改变剂型减少首过效应 药物代谢与制剂设计 在体药物代谢研究方法 一般是受试者给药后，测定药物及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计算得出有关代谢速度参数，如清除率、生物半衰期及各途径的排泄比率等；从排泄物中分离鉴定可能的代谢产物。 有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖啡因、茶碱主要经CYP1A代谢，美芬妥英主要经CYP2C9代谢，红霉素经CYP3A代谢，这些药物均可作为相应同功酶的在体探针药物，用其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该同功酶有关的其它药物的代谢。 醇、醛氧化 麦酚生（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 醇脱氢酶 嘌呤氧化 茶碱 黄嘌呤氧化酶 R-CH2NH2→R-CHO + NH3 醛脱氢酶 单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸） 羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化）