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五、抗真菌药物的临床应用 感染途径： 吸入空气中的孢子，此为主要途径； 创伤性皮肤接种； 　　 吃进带菌食物，经肠道播散全身引起感染 * 主要累及中枢神经系统，也可以累及肺部 仅新生隐球菌及其变种具有致病性 Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81 CNS受累发病率 死亡率 隐球菌病 67-84% ＜1% 侵袭性念珠菌病 3-64% 11-67% 侵袭性曲霉病 4-6% 80-90% 吸入空气中的孢子 吸入空气中的孢子 在体内能逃避免疫追杀： 隐球菌抗原能够抑制或下调体液与细胞免疫反应 隐球菌荚膜多糖可封闭吞噬细胞的识别系统，从而抑制吞噬作用 荚膜物质也可抑制趋化反应 易侵犯中枢神经系统的原因： 脑脊液中缺乏抗体； 脑脊液中缺乏补体激活系统； 脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长 注：荚膜作为新生隐球菌毒力的主要决定因素，有抵抗吞噬和下调免疫反应的双重作用 在肺部环境中，新生隐球菌可迅速合成荚膜，使肺泡巨噬细胞对其摄取，吞噬能力减弱 何礼贤 等.《侵袭性肺真菌病影像学图集》 临床常见病原真菌：念珠菌、曲霉菌、隐球菌 直接镜检与培养是鉴别真菌感染的经典方法 念珠菌感染常常为内源性，致血流感染，易引起播散； 曲霉菌具有强烈的嗜血管特性，主要侵犯肺部； 隐球菌能逃避免疫攻击，在肺部常隐匿起病，易侵犯中枢神经系统 抗真菌药物分类 多烯类 两性霉素Ｂ及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等 吡咯类 克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑 氟胞嘧啶 5-氟胞嘧啶 烯丙胺类 萘替芬、特比萘芬、布特萘芬 棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂） 卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、安尼芬净(anidulafungin) 麦角固醇 角鲨烯 羊毛甾醇 乙酰-Co-A K+ 三唑类 两性霉素B 核酸合成 5-氟胞嘧啶 抗真菌药物作用位点 ? (1,3)-D-葡聚糖合成 棘白菌素类 常见抗真菌药物体外抗菌活性比较 真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ CF MF AF 白念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 光滑念珠菌 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子菌 曲霉 镰刀霉 毛霉 根霉 棘白菌素类 三唑类 抗真菌治疗药物选用原则 根据药物特性、抗菌谱、病原菌和本地区流行趋势，病原学诊断依据; 遵循指南和循证医学证据; 兼顾药物经济学因素； 调整药物时应以临床症状改善、真菌学清除为主要依据，参考体外药敏结果。 棘白菌素类抗菌谱 Highly active Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei Candida kefyr Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci ) Low MIC ,with fungicidal activity and good in-vivo activity. Very activeCandida parapsilosisCandida gulliermondiiAspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus terreusCandida lusitaniaeLow MIC, but without fungicidal activity in most instances. Some activityCoccidioides immitisBlastomyces dermatididisScedosporium speciesPaecilomyces variotiiHistoplasma capsulatum Detectable activity, which might have therapeutic potential for man (in some cases in combination with other drugs). 念珠菌与棘白菌素类 新IDSA指南中强调了棘白菌素类在治疗严重IC患者和唑类暴露患者中的作用； CLSI 最近为棘白菌素类设立的临床折点是≤2 μg/ml； 这一折点是否会包含可能与耐药有关的fks 突变菌株？ Garcia Effron