帕金森治疗存在问题及进展.pptVIP

目前帕金森病药物治疗存在的问题及进展 北京医院神经内科 陈海波  左旋多巴 六十年代后期引入PD的治疗 “金标准” 延长患者寿命，降低死亡率 “蜜月期”2－5年 左旋多巴的远期副作用----运动并发症 运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象 异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍 运动并发症的发生率 问题1: 左旋多巴存在神经毒性——氧自由基对神经元的损害？ 争论1 有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。 无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。 争论2 有毒性： 部分研究显示，L - dopa 增加了对MPTP和6-OHDA 处理的动物模型的神经元损害。 无毒性： 部分研究结果相反，增加了神经元恢复。 争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。 有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。 ELLDOPA研究 设计 随机双盲多中心对照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰剂 服药40周 清洗2周 观察指标 β-CIT SPECT，试验前，试验结束 UPDRS 结果 与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式 提示神经保护作用 纹状体β-CIT 结合率与安慰剂组相比下降更明显，也呈剂量依赖方式 NEJM 2004,351:2498-2508 问题 临床－－保护作用 2周清洗期是否足够？ 影像学－－多巴胺神经元丢失增加 左旋多巴可否干扰多巴胺转运 蛋白的结合率？ 目前的结论：没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作用， 从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能， 但还不能单纯 因为这个原因而限制该药的使用。 问题2：左旋多巴使用的原则 ——细水长流，不求全效 体外实验证据： 高剂量LD100-250umol/L增加培养 的多巴胺神经元死亡。 低剂量LD50umol/L减少培养的DA 神经元死亡，增加神经元数目。 促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据 使用大剂量LD 长期使用LD 发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生 运动并发症的两个主要因素： １. 帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低； ２. 脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低，高频刺激发生于计划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展，多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。  导致运动并发症的关键—  纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激 纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退 间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物 一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。因为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预，所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。. 多巴胺 自然 在突触内浓度恒定 对受体的刺激是持续的 生理性的 非自然 在突触内浓度呈脉冲样 受体受到的刺激是间歇性