TGF―β1Smads信号转导通路在肺纤维形成中的作用研究进展.docVIP

TGF- ISmads信号转导通路在肺纤维形成中的作用研宄进展 目前肺纤维化形成机制尚未完全阐明， 近年的研究认为，肺纤维化是各种因素刺激下的多种 细胞和因子参与并有着复杂作用网络的过程。本文主 要针对TGF-3 1/Smads信号转导通路在肺纤维化发生 发展中的作用及作用机制的研究进展作一大概综述， 为进一步了解肺纤维化发病机制及探索有效的预防治 疗肺纤维化措施提供参考。 关键词：肺纤维化；TGF-3 1/Smads信号通路； 研究进展 肺纤维化(pulmonaryfibrosis, PF)是多种原因引 起的急慢性间质性肺疾病的共同结局。其病理特征主 要是成纤维细胞增殖和大量细胞外基质(extra cellular matrix, ECM)聚集，弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊 乱和肺纤维化，预后极差，晚期常因心肺功能衰竭而 死亡［1］。近年的研究认为，细胞因子网络如炎性细胞 因子、生长细胞因子等互相交织，信号传导通路通过 激酶相互联系和作用，不同信号通路之间信息交互作 用，这些因素共同作用导致PF形成［2］。本文对TGF- P 1/Smads信号转导通路在肺纤维化形成中的作用及 其作用机制的最新研宄进展综述如下。 1TGF-JP 1在肺纤维化形成中的作用与机制 TGF-3 1与其功能类似的物质，统一命名为转化 生长因子超家族，可由多种细胞分泌，包括嗜酸性粒 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肌纤维细胞及成纤维 细胞。TGF-3有3种亚型（包括TGF-01、TGF-3 2 TGF-P3），其中TGF-P1是其最早被离出来，同时也 是最重要的亚型。TGF-3相对应的有3种跨膜的丝氨 酸/苏氨酸激酶受体:TGF-旦Rl、TGF-3 RII TGF-3R III。在众多致纤维化细胞因子中，TGF-3 1被公认是 最重要的调控因子。在各种实验模型和临床纤维化疾 病中［3］，TGF-M常持续上升，它能促进成纤维细胞 分裂增殖并趋向成熟分化，刺激成纤维细胞合成大量 的I、II、IV型胶原蛋白。其促进肺纤维化机制主要有： 刺激成纤维细胞活化⑷并发生表型转化，转变为肌 成纤维细胞，肌成纤维细胞能合成和分泌大量胶原； 诱导ECM的产生和重构［5］;③趋化炎性细胞及单核 巨噬细胞，促进血小板衍生生长因子（PDGF）、TNF- a、IL-1、IL-6等细胞因子的表达，通过PDGF促进纤 维化的形成［6］;④诱导上皮-间质转分化 （epithelial-mesenchymal transition, EMT）, EMT 是指 上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生 物学过程。这一过程在肺纤化中起关键作［7］。 2 Smads信号转导通路在肺纤维化形成中的作用 与机制 Smads蛋白家族是细胞内重要的TGF- 3信号转导 和调节分子，Smads家族蛋白在将TGF- 0信号从细胞 表面传导至细胞核的过程中起关键性作用，且不同的 Smad介导不同的TGF-3家族成员的信号转导。研究 表明，TGF-3 1参与EMT过程的机制主要是通过Smads 依赖通路和非smads依赖通路完成的。smads依赖通 路又称为经典的TGF-3通路，而Smads蛋白家族如 Smad2、3、4、7为此通路的关键蛋白，可参与多种信 息传递［8］。Smads蛋白分子根据其功能和特征不同分 为3类：受体调节型或通路限制型Smad (R-Smads)、 共同通路型Smad(Co-Smads)和抑制型Smad(卜Smads)。 R-Smads 包括 Smadl、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8， R-Smads能被I型受体激活并与之结合形成复合体。 R-Smads根据激活类型的不同分为两类，一类是由 TGF-3激活的TGF-3 /Activin细胞内信号转导 (AR-Smads)，包括Smad2、Smad3；另一类由骨形态 蛋白(BMP)等激活的BMP/GDF细胞内信号转导 (BR-Smads)，包括 Smadl、Smad5、Smad8 和 Smad9。 Co-Smads主要包括Smad4,其功能与磷酸化的 R-Smads形成Smads复合物，并将复合物共转运到细 胞核中，从而发挥其生物学活性。l-Smads包括Smad6、 Smad7, Smad6主要抑制BMP信号转导过程，Smad7 对TGF- 3 /Action和BMP信号转导均有传导作用， Smad6、Smad7通过与磷酸化激活的I型受体结合，竞 争性的抑制Smad2、Smad3磷酸化,导致TGF-0信号 通路被阻断［9］。在Smads依赖通路中，TGF-P首先与 位于TGF- 3 RII的胞外段相结合，使位于胞内侧的TGF- 爲RI磷酸化而被激活，活化的TGF- 3 RI激活细胞质中 的Smnad2和Smad3