β1β2肾上腺素受体的研究进展.docVIP

作为交感祌经递质的去甲肾上腺素 (Norepinephrine, NE)、内分泌激素的肾上腺素 (Epinephrine，E)以及进入体内的儿茶酌胺类药物， 参与体内多数器官功能的调节。而这些调节都要通过 靶器官上的肾上腺素受体(Adrenergic Receptor，AR) 来实现。肾上腺素受体广泛参与外周血液循环、肌肉 收缩、代谢调控以及中枢神经系统活动。并且，在所 有与G蛋白藕联的膜表面受体中，肾上腺素受体是目 前了解相对最清楚的一种，因而肾上腺素受体又可作 为研宄整个G蛋白偶联受体家族的一个理想模型。因 此,研宄肾上腺素受体具有非常重要的意义。肾上腺素 受体可以分成ctl，ct2与3三大类。其中3 -肾上腺 素受体(旦-adrenergic receptor, -AR)中的 3 1-AR 和卩 2-AR两种亚型对机体具有重要的调节作用。本文综述 近年来0 1-AR和3 2-AR研宄的进展，主要包括3 1-AR和0 2-AR的分子生物学特征、信号转导通路、 重要脏器中3 1-AR和3 2-AR的分布状况及生理调节 效应。 1分子生物学特征 1986与1987年，Lfkowitz的实验室先后得到了 3 1-AR和3 2-AR的cDNA克隆：0 1-AR基因位于 10q24-q26,全长DNA中无内含子，其开放读码框架 (1491bp)编码3 1-AR的477个氨基酸；0 2-AR的基因 位于5q32-q34,无内含子,开放读码框架(1239bp)编码 P 2-AR的413个氨基酸。P 1-AR和3 2-AR具有54% 的同源性,即使在跨膜区也只有71%的同源［1,2］。 2信号转导通路 2.1 P -肾上腺素受体经典信号通路［3］ 3 1-AR的 信号转导途径:0 1-Gs-AC-cAMP-PKA,进而使L-型钙 通道等功能蛋白磷酸化，增加收缩期心肌细胞的 Ca++内流和肌浆网的Ca++释放，使心肌收缩力增强； 而在舒张期 PKA 磷酸化 phospholamban、torponin 等,phospholanbran增加肌浆网Ca++-ATP酶的活性，提 高舒张期肌浆网对Ca++的摄取,torponin I降低 torponin C对Ca++的亲和力，进一步促进心肌的舒张 ［4］；另外j 1-AR还有一条PKA非依赖性的信号转导 途径，同样开始于自1-AR与Gs的结合，进而由钙离子 介导激活CaMK II，引起心肌细胞凋亡(见图1)。 2-AR的信号转导途径J 2-AR与Gs结合，经 AC-cAMP-PKA途径引起功能蛋白磷酸化(同3 1-AR)。同时，3 2-AR可与Gi结合，然后通过Gi3 丫 ■PI3K-PKB途径介导心力衰竭期间的心肌保护和抗凋 亡作用(见图1)。 图1经典的3 1-AR与3 2-AR信号转导过程 (引自：Rui-Ping Xiao, et al. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2004, 25: 259) 2.2 -arrestin介导的3 -AR信号通路除了 3 -AR 的G蛋白依赖信号途径之外，还存在着一种P -arrestin 介导的0 -AR信号途径。3 -AR通过3 -arrestin转位激 活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)进而激活ERK信号通路［5］。0 -AR经 配体激活后即被GRK5/6磷酸化，并作用于3 -arrestin。3 -arrestin通过Src激活基质金属蛋白酶 (matrix metal proteinase, MMP), MMP 促进肝素结合表 皮生长因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF)从细胞膜转移到细 胞外。游离HB-EGF可以结合EGFR,形成二聚体和 催化自身磷酸化，由此激活下游ERK信号通路。(见 图2) 图2 0 -arrestin介导的3 -AR信号通路 (引自杨承志，李子健.3-arrestin与3-肾上腺 素受体.中国细胞生物学学报，2012, 34(11): 1080.) 3分布与功能 3.1心脏的分布与功能P 1-AR与3 2-AR共存于 心脏，并且广泛分布于心室和心房肌细胞。3 1-AR是 调节心脏功能的主要受体。心脏3 1-AR在儿茶酚胺引 起的正性变时和正性变力效应中起主要作用［6］。 在心脏中，依赖0 -arrestin的EGFR转位激活可以 抑制0 -AR持续激动引起的心肌细胞凋亡和病理性心 脏重塑［7］。并且，0 -arrestin介导3 -AR内化后，可以 引起蛋白激酶B(PKB/Akt)的活化，活化的Akt参与心 肌细胞肥