周宏灏-药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发.pptVIP

各种“组学”（omics）应运而生 蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学(Allergenomics) 文献组学(Bibliomics) 生物组学(Biomics) 心血管基因组学(Cardiogenomics) 细胞组学(Cellomics) 化学基因组学(Chemogenomics) 化学蛋白质组学(Chemogenomics) 染色质组学(Chromonomics) 染色体学(Chromosomics) 组合多肽组学(Combinatorial Peptidomics) 计算RNA组学(Computational RNomics) 低温生物组学(Cryobionomics ) 药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制 举例: 6-巯基嘌呤代谢 和 巯基嘌呤甲基转移酶 根据TPMT基因型调整6-MP剂量 急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类 基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断 小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80% UGT1A*28相关的伊立替康疗效(4～5级嗜中性白血球低下) EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗 K-ras发生率及药物疗效 个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效 携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼(gefitinib,TKI) 疗效更好 根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI) 个体化医学 个体化用药-个体化医学的先行领域 检测方法的发现、确证和临床应用 需要PGx干预施行个体化治疗的药物 临床常用 治疗窗较窄 超过治疗窗用药风险增大 药物反应个体差异大 没有替代药物可选 科技部药物基因组学创新技术服务平台 应用PGx开发新药的策略 FDA官员重视PGx在新药研发中的作用 “Pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development, and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations. Pharmacogenomics is a new field, but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.” 药物基因组学是行在药物发展崎岖艰辛道路上的探照灯；是研究特殊人群用药的奠基石。所以我们会竭尽所能致力于研究物基因组学这个全新领域以促进医学发展。 FDA与药物基因组学 2002: 提出PGx是资料提交的‘安全港’概念 2003: 发布药企提交资料指导原则草稿 2004: PGx 被确认为FDA通向未来的“重要途径”中的关键机会 多专业PGx评估小组组成. FDA受理“自主基因组学数据的提交 (Voluntary Genomic Data Submission, VGDS)” 2005 设立基因组网站: /cder/genomics 药企指导原则最终规定发布 开发费用 (M=百万美元) 各期临床试验中遗传药理学的应用 PGx 在新药研发中的作用 根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变异的病人的PK、治疗效应和安全性 评估药物代谢酶不同基因型/表型的药物代谢动力学参数，以便预估剂量 寻找PK极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，发现有意义的基因变异的结构和功能 对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释 临床试验受试者均应留DNA标本以备必须的PGx研究 建立已知DMEs基因型的受试者库，以备具多态性特征的DME特异性底物（试验药物）时用 地昔帕明 PK 参数 中药临床试验中的药物基因组学问题 中药的本质是由各种物质组成的，和化学药一样，它们在体内均有代谢和转运机制，也要作用于体内某种靶点产生效应 中药也会有个体差异，在应用相同治疗方案后，某些个体可能无效或产生毒性作用；产生个体差异的一个重要原因应是遗传变异（基因多态性） 中西药物合用会因中药对药物代谢酶的抑制或诱导引起化学药物的失效或毒性增加 但目前对中药的遗传药理学和药物基因组学的研究还十分初步，对其认识还知之甚少，我国政府和科学工作者责无旁贷地应支持和进行研究 在中药临床评价中应当注意遗传药理学和药物基因组学问题：受试者的遗传变异影响药物的有效性和不良反应率 在目前对于中药复杂成分了解不充分的情况下，至少对每一临床试验受试者保留血标本，已备在出现异常不良反应或无效病人