3.2.P.5.5杂质谱分析报告实用模板地整理.docx

3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理 格式模板 首先列出产品的杂志谱列表，比如： ****产品杂质情况分析表 分类 名称 化学结构式 (CHEMDRAW) 控制限度 杂质来源 备注1 备注2 药物 成品 目标化合物 ≥99.5% 目标产物 有机杂质 杂质A ≤0.1% 原料引入 是否基毒 杂质B 工艺杂质 （副产物） 杂质C 手性异构体 杂质D 氧化杂质 杂质E 热降解杂质 有机潜在杂质 IMP-1 起始物料 IMP-2 中间体 IMP-3 USP提到的杂质 USP不同路线杂质？ IMP-4 IMP-5 溶剂残留 溶剂名称 溶剂来源 限度 溶剂种类ICH分类 种类 限度 二氯甲烷 步骤1,2 600ppm 2 600ppm 三乙胺 步骤2 甲醇 步骤1，3 四氢呋喃 步骤2,3 2 3000ppm 乙酸乙酯 精制步骤 3 5000ppm 无机杂质 说明用到的无机原料和试剂，比如干燥用的硫酸镁，路易斯酸催化用的四氯化钛，加氢用的钯碳铂碳等。 说明这些无机杂质做或者不做常规检查的依据：物料毒性依据，去除途径。 对特殊重金属制定控制策略和检测策略：比如使用氧化汞造成的汞残留。 说明采用重金属检查法控制一般常规重金属。 其他试剂 类别 名称 去除策略 控制策略 催化剂 二甲基吡啶 水洗去除 氧化剂 DMP 淬灭，构型转化后水洗去除 脱甲基试剂 三氟化硼乙醚 精馏脱除 反应过程的描述： 详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。 结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。）。 起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。 说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。 关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定 阈值（原料药） 最大日剂量 报告阈值 鉴定阈值 界定阈值 ??2 克/天 0.05% 0.10% 或每天摄入 1.0 mg(取阈值低者) 0.15%或每天摄入 1.0 mg(取阈值低者) 2 克/天 0.03% 0.05% 0.05% 结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。 第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质） 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。 普通有机杂质。 对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品质量的影响情况。 非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。 第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。 步骤1引入的杂质。 步骤2引入的杂质。 步骤3引入的杂质。以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简单的控制描述…… 精制过程引入的杂质。 第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。 第四部分：潜在杂质在成品中的检测结果 杂质名称 杂质来源 IMP-1(对映体) 原料引入 N.D 0.001% N.D N.D表示未检出 IMP-2（异构体） 原料引入，工艺杂质 N.D N.D N.D IMP-3 中间体残留 N.D N.D 0.002% IMP-4 工艺杂质 0.02% 0.017% 0.023% IMP-5 工艺杂质 N.D N.D N.D 第五部分：自制原料与原研片杂质对比： 样品来源及检测项目 批号 自制原料药 原研片A 原研片B 批号 批号 批号 对映异构体 有关物质 具体杂质 单个未知杂质 总杂质 纯度 对上述表格进行综述性总结。主要是用不同来源的样品的液相图谱和列表数据进行对比性说明。 第六部分：制剂中的特定杂质：主要分析制剂与原料药储存过程中降解产生的杂质，以及因为辅料和原料药相容性而产生的特