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线粒体DNA突变相关糖尿病 张磊 上海市第六人民医院内分泌代谢科 上海市糖尿病临床医学中心 线粒体结构  分为外膜、内膜、膜间隙和基质四部分。 线粒体司细胞生物氧化职能，包括丙酮酸氧化/三羧循环及脂肪酸β氧 化，通过电子传递链及氧化磷酸化（OXPHOS ）系统，即所谓呼吸链，以 ATP 的形式产能。 线粒体DNA （mtDNA）  外环为重链，富含鸟嘌 呤；内环为轻链，富含 胞嘧啶  具有37个基因，分别编 码13种蛋白质，22种 tRNA和2种rRNA。这 13种蛋白质都是呼吸链 复合体的亚单位。  每个线粒体通常含有2 －10个拷贝的mtDNA 线粒体DNA （mtDNA）的突变  mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响 到其基因组内的重要区域。  mtDNA是裸露的分子，不受组蛋白的保护，易受 环境影响。  mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链 代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基 中，极易受氧化损伤。  mtDNA复制频率较高，复制时不对称，同时缺乏 有效的DNA损伤修复能力。 线粒体DNA的遗传母系遗传  母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她 的女儿又将其mtDNA传给下一代。 线粒体DNA的遗传母系遗传 •有性生殖中的受精方式：精子的线粒体集中于尾部，受精过程中， 仅精子头部与卵细胞融合成合子。精子提供的只是核DNA ，受精卵中 的细胞质全部来自卵子。 线粒体DNA的遗传细胞杂胞质性  纯质（homoplasmy） ：在一个细胞或组织中 ，所有的线粒体都具有相同的基因组，或者全 都是野生型，或者都是同样一个基因突变  杂质（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同 时具有突变型和野生型线粒体DNA，也称为异 质。  线粒体的异质性是普遍存在的。  突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体 、在个体的不同组织器官中是不同的。 细胞杂胞质性的机制  细胞减数分裂或有丝分 裂中复制的线粒体DNA 环，无论其是含野生或 是含突变线粒体DNA， 是混杂在一起随机地从 母细胞分配到两个子细 胞中，亦即两个子细胞 间分配得到的含突变的 DNA环是不等的 O ：卵子; S:精子; A、B 、C子细胞; Z:受精卵 细胞杂胞质性的机制 线粒体DNA的遗传阈值效应  突变的mtDNA数量达到一定程度时，才 引起某种组织或器官的功能异常，这称为 阈值效应。  能引起特定组织器官功能障碍的突变 mtDNA的最少数量称阈值。  女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达 到阈值而未发病，但仍可以通过mtDNA 突变体向下代传递。 线粒体DNA的遗传阈值效应  在异质性的细胞中，突变型和野生型的比例决定 了细胞是否能量短缺。  当突变型线粒体DNA超过阈值导致个体发病时， 相应组织中突变型线粒体DNA的比例越高，临床 症状就越严重。  不同组织阈值差异很大，决定于特定细胞或组织 对能量的依赖程度: 脑＞骨骼肌＞心＞肾＞肝  不同的mtDNA突变阈值的大小不同，如tRNA点突 变的阈值为90% ，而大片段缺失的阈值为60%。 线粒体DNA的遗传遗传瓶颈  一个人的卵母细胞中大约含有100000个线粒体 ，但当卵母细胞成熟时，绝大多数线粒体会丧 失，最终数目可能会少于10个，最多不会超过 100个。线粒体数目从100000个锐减至少于 100个的过程称为遗传瓶颈。 线粒体DNA的遗传遗传瓶颈  通过遗传瓶颈而保留下来的线粒体完全是随机 的，因此不同的卵母细胞含有不同比例的突变 型线粒体DNA。  如