第十一章 细胞增殖和凋亡异常与疾病.pptVIP

一、细胞周期的概述 2 根据增殖特性的不同，细胞分为三种： 周期性细胞 G0期细胞 终端分化细胞 也称 连续分裂细胞 休眠细胞 不分裂细胞 特点 按G1→S→G2→M四个阶段循环，连续运转 可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需适当刺激方可返回细胞周期 一般情况下不可逆地脱离细胞周期、丧失增殖能力，但具有一定生理功能 例如 表皮细胞、骨髓细胞 肝细胞、肾细胞 神经细胞、心肌细胞 更新 稳态更新：细胞始终处于增殖和死亡的动态平衡中，不断地增殖以补充衰老脱落或死亡的细胞。 条件性更新：在遭遇损伤或应激等刺激后可返回细胞周期，进行增殖。 有迹象表明在特定的条件下可返回细胞周期，进行增殖。 一、细胞周期的概述 3 细胞周期的特点： （1）单向性：细胞只能沿着G1→S→G2→M方向推进而不能逆行； （2）阶段性：各期细胞有不同的形态和代谢特点，细胞可以因某种原因而停滞在某一期，待条件适合时可以又活跃到下一期； （3）检查点：各期交叉处存在着checkpoint，决定细胞下一步的增殖趋向；(难点) （4）细胞微环境：细胞周期是否顺利推进与细胞外信号和条件等密切相关。 二、细胞周期的调控 细胞周期存在一个非常严密的调控系统，使各类细胞可以根据机体的需要进行增殖或处于静止状态。 （一）细胞周期自身调控 （二）细胞外信号对细胞周期的调控 2001年10月8日美国人Leland?Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy?Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。 （一）细胞周期自身调控 1．细胞周期素（Cyclin）的合成与降解 2．周期素依赖性蛋白激酶（CDK）有序地磷酸化和去磷酸化 3． CDK抑制因子（ CDI）的时相变化 4．细胞周期检查点（checkpoint）的负反馈调节机制 1.细胞周期素（Cyclin） （1）cyclin在哺乳动物中至少有11种，共16个成员，如A\B1-2\C\D1-3\E\F\G1-2\H\I\K\T1-2。 （2）分为三大类，G1期、S期和G2/M期cyclin。 （3）各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。 cyclin作为调节亚基，与催化亚基CDK结合成复合物后，才能激活CDK，加强CDK对特定底物的作用，驱动该期前行。 （4）cyclin的产生速度恒定，但降解速度有周期性波动，以致CDK出现周期性的活性变化。 周期蛋白激酶复合体 cyclin CDK Cyclin/CDK 催化亚基 调节亚基 不同类型的周期蛋白激酶复合体 激酶复合体 脊椎动物 Cyclin CDK G1-CDK Cyclin D CDK4 、6 G1/S-CDK Cyclin E CDK2 S/G2-CDK Cyclin A CDK2 G2/M-CDK Cyclin B CDK1(CDC2) G1期、S期、G2和M期cyclin D E A B PCNA PCNA： 增殖细胞核抗原，是一种细胞周期相关蛋白，它不与CDK结合，而作为DNA聚合酶的附属蛋白，促进DNA聚合酶延伸DNA，在S期浓度最高，常作为S期标志物之一。 2．周期素依赖性蛋白激酶（CDK） （1）CDK是一组丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，各成员有不同程度的同源性，故称CDK家族，已发现9个成员，CDK1-9。 （2）CDK的激活： 只有cyclin浓度升高到阈值时，才能与相应的CDK结合形成复合物，这时CDK才能被激活。 CDK分子中的活化部位处于磷酸化，而抑制部位处于去磷酸化状态，CDK才显活性，CDK分子中的活化部位的磷酸化是通过其上游的CDK活化激酶（CAK）参与调控的。 （3）CDK的灭活：泛素介导的蛋白水解体系及CDI特异性地抑制其活性。 3．CDK抑制因子（CKI）的时相变化 （1）Ink4（inhibitors of kinase4）：是一组CDK4的抑制蛋白，包括P16 Ink4a、P15 Ink4b、P18 Ink4c、P19 Ink4d。可特异性地结合CDK4/6，防止其与cyclin再结合或降低cyclin-CDK复合物的稳定性，以抑制其激酶活性。在S期达高峰，是G1/S限制点负调控机制的重要组成部分。 （2）Kip（kinase inhibitory protein），或称Cip(cyclin inhibition protein)：经非共价键与cyclin-CDK复合物结合，形成三元体或四元体抑制CDK。包括P21kip1、P27kip1、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性。 4．细胞周期检查点的负反馈调节机制 （1）DNA损伤检查点： 位于