糖尿病最新药物GLP1.pptVIP

DPP-4 DPP-4，又被称为T细胞表面抗原CD26。亦称ADABP，ADCP2，DPPIV，TP103，二肽基肽酶4，二肽基肽酶IV，T细胞活化抗原CD26的，腺苷脱氨酶络合蛋白2 是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠中高表达，此外于肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等也有表达，部分以可溶形式存在于循环血液中。可溶性的DPP-4具有酶活性，其主要作用是优先将氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸（Ala）或脯氨酸（Pro）的寡肽的氨基末端前两个氨基酸剪切去除。 DPP4是一种体内的酶，也就是酵素。它主要的作用是在分解体内的蛋白质！其中一种被DPP4分解的蛋白质叫做GLP─1，它是由肠道细胞分泌的荷尔蒙，GLP-1可以通过可以刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。导致DPP4失活从而不分解GLP-1的DPP4抑制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。 在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制作用持续 一次性皮下注射后时间 (hour) Log Mean (SE)血浆GLP-1 (pM) -1 0 1 2 3 4 5 1 10 100 1000 10000 100000 二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1 50 nmol 5 nmol 0.5 nmol H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 GLP-1 人 Mean ± SEM;N=4-7 (大鼠); p.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405. 6 目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法 模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 艾塞那肽 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940 * 如何增强GLP-1的作用? 抑制 DPP-4 酶活性 可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11 DPP-4 是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1 激活GLP-1受体 当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2 GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2 GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解1 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. * GLP-1 被DPP-4降解及灭活 艾塞那肽不被DPP-4降解 药物介绍 自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。目前在我国已经上市2种GLP-1受体激动剂，艾塞那肽和利拉鲁肽；待上市的有利司那肽、艾塞那肽周制剂、阿必鲁肽、他司鲁肽、利西拉来等。 GLP-1类似物 1、短效GLP-1受体激动剂：艾塞那肽 2、长效人GLP-1类似物：利拉鲁肽。 3、短效（或餐时）制剂：短效对延时胃排空作用较强，餐后血糖降低明显，艾塞那肽每天注射两次；利司那肽用量每天一次。 4、长效（或非餐时），长效制剂对延时胃排空作用较弱，但通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，对空腹血糖降低明显。长效的制剂有利拉鲁肽，用量为每天一次；艾塞那肽周制剂，每周一次；阿必鲁肽为每天一次；Dulaglutide每周一次。  　GLP-1受体激动剂根据降糖作用时间长短分类  根据美国药品研究和制造商协会（PhRMA）发布的《开发中的糖尿病药物》报告来看，目前正在开发且进入临床试验阶段的GLP-1类药物有十多种，而且部分项目已进入到晚期临床开发阶段。 诺和诺德的Victoza（利拉鲁肽注射液） 诺和诺德的Victoza（利拉鲁肽注射液） 糖尿病晚期GLP-1仅能发挥部分降糖作用 β细胞 δ 细胞 α 细胞 葡萄糖 ＋ 葡萄糖 ＋ 葡萄糖－ GLP-1 ＋ GLP-1 － GLP-1 ＋ 胰高糖素 胰岛素 ＋ 生长抑素 胰岛素 － GLP-1类似物——尽早使用，获益更多 （1）GLP-1受体激动剂不能替代胰岛素，不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。（2）严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用。 （3）艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例报道，应当告知患者急性胰腺炎的特征性症