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碳青霉烯类抗生素的药理和临床特点 四川大学华西医院 陈文彬教授 已上市的碳青霉烯类抗生素  广谱：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌均有抗菌活性 强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用 快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔 的速度更快 稳定：对绝大多数?-内酰胺酶高度稳定 体外抗菌活性 亚胺培南与美罗培南对G+球菌的活性(MIC90) 亚胺培南与美罗培南对G-杆菌的活性(MIC90) 亚胺培南与美罗培南对厌氧菌的活性(MIC90) 亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较 现有碳青霉烯类抗生素在抗菌活性方面的差异 抗G+球菌活性 帕尼培南?亚胺培南 ?厄他培南，比阿培南?美罗培南 抗肠杆菌科细菌活性 美罗培南? 厄他培南，比阿培南?亚胺培南，帕尼培南 抗铜绿假单胞菌活性 美罗培南 ? 亚胺培南?帕尼培南，比阿培南 抗不动杆菌活性 亚胺培南?美罗培南 厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性较差 药代动力学(PD) 和药效学 (PK)比较 亚胺培南 vs 美罗培南: 1 g 静滴 亚胺培南 vs 美罗培南 内毒素释放 亚胺培南：内毒素释放量低 内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关 亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低3－4倍 亚胺培南: 体外较低的血浆内毒素浓度 体外铜绿假单胞菌:亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南 亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力 与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。 亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力 美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在 10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。 不同抗生素在体外对大肠杆菌刺激24小时后单核细胞细胞外分泌TNF水平的影响 在实验性大肠杆菌菌血症小鼠模型中观察不同剂型抗生素所引起的体内作用 在实验的体内绿脓杆菌感染引起的小鼠败血症模型中不同抗生素所引起的效果 耐 药 机 制 对碳青霉烯类抗生素的耐药机制 卡巴培南酶（Carbapenemase） 外膜通透性降低(OprD2或OMPD2缺失) 泵出(OprM过度表达) PBPS变异 一种或多种机制综合作用 中枢神经系统不良反应 三种碳青霉烯类抗生素在脑脊液中的浓度 临床研究中的中枢神经系统不良事件 在一项纳入1951例患者的非对照研究中，仅0.2% (4/1951)的亚胺培南治疗组患者发生癫痫 1951例患者中的4例(0.2%)发生癫痫 所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷1 两项对亚胺培南 (n=101; n=116)和美罗培南 (n=100; n=116)的比较研究未报道癫痫发生2,3 中枢神经系统不良事件: 产品比较 临 床 亚胺培南: 疗效 小 结 亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。 PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。 铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与OprD2缺失有关。 小 结 亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低 中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异，但美罗培南批准用于中枢神经系统感染 临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南 药物经济学评价亚胺培南优于美罗培南 谢 谢 YES YES NO 是否可用于CNS感染 CFS中的最大浓度 抗生素 0.86 ～3.21 mg·L-1 Panipenem 0.9～6.47 mg·L-1 Meropenem 0.5～5.5 mg·L-1 Imipenem 300 300 300 美罗培南 16.6 16.6 11.3 亚胺培南 强直性痉挛 间歇性痉挛 38.3 34.1 19.9 帕尼培南/倍他米隆 40.8 40.8 28.7 帕尼培南 13.4 13.4 8.9 亚胺培南/西司他丁 LD50 (μg/animal) ED50(μg/animal) 药 物 三种碳青霉烯类抗生素对小鼠的中枢毒性 Sunagawa M. et al.：J.Antibiotics,48(5),408,1995 1Pestotnik S et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27:497-501. 2Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508. 3Geroulanos S et al. J Antimicrob Chemother 1995;36 (S