《非布索坦-药物化学与制药工艺学合并》-毕业论文设计（学术）.docVIP

制药工程专业《药物化学》、《制药工艺学》一体化课程设计 年产1000Kg非布索坦的 工艺流程设计 指导老师： ★药物化学：李家明 ★制药工艺学：李传润 设计时间：2010 班级：08制药1班 组号： 姓名： 学号： 同组成员： 目录 第一节 非布索坦（f e b u x o s t a t）概述 一、背景资料 二、非布索坦（f e b u x o s t a t）的药理药效药代 第二节 合成路线及其选择 合成路线 合成路线的选择 第三节 非布索坦的生产工艺流程 第四节 总物料衡算 第五节 参考数据一览表 第六节 参考文献 第七节 结语 第一节 非布索坦的概述[1-5] 通用名：非布索坦 英文名：f e b u x o s t a t 商品名：A d e n u r i c r e g ，又称：TEI-6720;TMX-67 化学名称： 2-[3-氰基-4(2-异丁氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸 英文化学名：2-[3-Cyano-4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid 分子式：C16H16N2O3S 相对分子质量：316. 374 CAS登记号：144060-53-7 结构见图1。 图1 本品为白色结晶性粉末，密度为：1.31g/cm3；沸点：536.6 at 760mmHg；闪点：278.3℃蒸汽压：2.41E-12mmHg at 25℃；熔点：201-202℃。为新型的非嘌呤类XO抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，目前已完成所有临床研究。日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市，同年年底在美国申请上市，欧盟已于2008年5月份批准其上市，FDA于2009年2月批准上市，这是自1964年别嘌醇上市以来，第一个在美国批准上市的降尿酸类治痛风药物，标志着降尿酸药物治疗进入一个新的时代。 1． 痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病。痛风是因组织体液中的尿酸浓度过高而结晶并在关节析出导致关节疼痛的一种疾病，它与饮食和生活习惯密切相关，目前已在全世界包括发展中国家中广泛存在，严重影响人们的生活质量［1］。急症痛风的治疗方法常有非甾体类抗炎药、秋水仙碱和皮质类固醇药物等，但痛风的病因是高尿酸血症，因此，降尿酸药物才是治疗痛风的根本［2］。预防及治疗痛风的常用方法是抑制尿酸的生成，治疗的目标是将血尿酸水平降至6.0mg·dL-1以下。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(x a n t h I n e o x I –d a s e ,XO)的作用下生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。近40年来，别嘌呤醇(al-l o p u r I n o l)一直是美国FDA批准的临床上惟一一种抑制尿酸生成的药物，它的结构和嘌呤类似，作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂，对尿酸生成过多和排泄过少两种原因导致的高尿酸血症均有效，但其只对XO的氧化形式有抑制作用。由于别嘌呤醇(及其活性代谢产物氧嘌呤醇)与XO相互作用，XO的钼活性中心会自发性氧化而使XO恢复活性，从而导致别嘌呤醇对XO的抑制失效。故在采用别嘌呤醇治疗时，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此会导致药物蓄积，从而产生药物毒性。此外，别嘌呤醇为嘌呤类似物，会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，同时会产生肾毒性，服用该药的患者中，约有5%的病人因为它的毒副作用而终止治疗，约2%的病人不良反应严重，这其中的20%甚至死亡。虽然目前对别嘌醇不良反应的机制尚不十分明确，但理论上与其抑酶作用的选择性不高有关。由于缺乏类似作用的药物，数十年以来，别嘌醇一直广泛应用于临床治疗高尿酸血症，如果能找到一种耐受性更好，疗效与别嘌醇相当或更优的新药，将是治疗高尿酸血症的一大重要进展。因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。非布索坦的上市为痛风病人提供了新的选择。 2．非布索坦的药理、药动和药代学作用 1　药理作用 非布索坦是选择性黄嘌呤氧化酶(x a n t h I n e o x I d a s e ,XO)抑制剂，对XO上一个与钼喋呤(mo l y b d e num ,Mo-pt)相关的分子通道有高亲和力，与该分子通道高效结合后，阻碍XO的Mo-pt与底物结合，抑制尿酸的生成。而且不同于别嘌醇只能抑制还原型的黄嘌呤氧化酶，当该酶中的活性中心发生自氧化时，就会使别嘌醇失去活性。非布索坦与XO的结合不依赖于钼原子的氧化还原状态，与6价钼和4价钼都能形成稳定的复合物，不会随Mo-pt的自动氧化而失效，作用时间较长。非布索坦对XO具有高选择性，不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的相关酶，不影响嘌呤与嘧啶的正常代谢，且在理论上能避免很多的毒副作用，