碳青霉烯类抗菌药的比较.pptVIP

化学结构 与β-内酰胺类的区别： 在青霉素类化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代替,2 ,3 位以双键结合（二氢吡咯环较杂环稳定，耐β-内酰胺酶） 6 位羟乙基侧链为反式构象（空间位阻增大，耐β-内酰胺酶） C-3：是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位，其氨基与抗绿脓杆菌活性相关，但其稳定性、神经毒性和肾毒性与其碱性强弱正相关。（氨基酸较氨基取代碱性降低，稳定性提高） C-6位上反式羟乙基侧链，β-内酰胺环和二氢吡咯环并在一起：耐β-内酰胺酶， C-4 位上有β-甲基：耐肾脱氢肽酶(DHP-1) 的结构，增加对DHP-1稳定性且抗革兰阴性菌的活性也有增强。（亚胺培南、帕尼培南无） 亲脂性基团与碱性基团：亲脂性基团--抑制革兰阳性菌的活性碱性基团—抗革兰阴性菌活性。（G-,G+菌的平衡） 碳青霉烯类抗菌药物的比较 黄琳琅 化学结构 其结构与青霉素类的青霉环相似， 不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代， 且C2与C3之间存在不饱和双键； 另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。 研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。 作用机制 抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。 哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响， 因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。 抗菌活性 抗菌谱：覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产β-内酰胺酶细菌，其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近。 但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。 根据抗菌活性特点碳青霉烯类抗生素分为三类 分类 抗菌活性特点 药物 第一类 对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染 厄他培南 第二类 对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效，适用于医院获得性感染 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 帕尼培南 第三类 除第二类菌谱以外尚对MRSA有效 未上市 药代动力学 亚胺培南易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失效，需与DHP-1抑制剂西司他丁1:1联合应用，阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。 帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。故需与倍他米隆合用，竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。 美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳定，可单独使用。 碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数 药物名称 在体内的分布 血浆峰浓度 （μg/ml） 蛋白结合率（%） 血浆半衰期（h） 排泄途径 亚胺培南 可透过胎盘，在各组织中浓度较高，但在脑脊液中浓度较低 35（单剂量0.5 g） 13-20 1 尿液60-80 % 美罗培南 可分布到各组织间隙，在肾及其他一些血液循环丰富的器官中浓度较高，脑脊液中的浓度也较高，且在脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中 54.8（单剂量1 g） 20 1 尿液 80 % 厄他培南 易渗透入肺组织和皮肤水泡液 56.8（单剂量1 g） 95 4 尿液76 % 帕尼培南 在正常人脑脊液中浓度较低，但在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数致病菌的MIC 27.5（单剂量0.5 g） 3.9 1 尿液30 % 比阿培南 可渗透入各种组织（如肺部组织）和体液中（如痰液，胸腔积液， 腹腔液体中） 17.1（单剂量0.3 g） 3.7-10.2 1 尿液60-70 % 抗生素后效应（PAE） 时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。对G+和G-菌均有较明显的抗生素后效应（postantibiotic effects，PAE）。 PAE的存在提示，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍持续受到抑制，故在临床设计给药方案时，可适当延长给药间隔，而不降低疗效。 每天给药2～3次即可满足中重度感染的需要。 碳青霉烯类抗生素主要被使用于以下3类患者： 重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。 多重耐药菌感染的治疗，如产超广谱β内酰胺酶 （ESBLs）菌株、产头孢菌素酶 （AmpC）菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。 第3、4 代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。 碳青霉烯类的抗菌活性比较 比较项目 亚胺培南/西司他