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验证培训讲义 第一章验证的由来及意义 第一节验证的由来 1976 年据美国会计总局统计：1965 年7 月1 日至1975 年11 月10 日期间，从市场撤回大容量注射液产品 的事件超过600 起，410 名病人受到伤害，54 人死亡；1972 年至1986 年的15 年间，从市场撤回输液产品 的事件高达700 多起，其中 1973 年为225 起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到 了强大压力，以致FDA 成立了特别工作组，对美国的输液及小容量注射液生产厂着手进行全面的调查。 调查内容涉及以下各个方面： ①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统； ②厂房及空调净化系统； ③灭菌柜的设计、结构及运行管理； ④产品的最终灭菌； ⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用； ⑥与产品质量相关的公用设备； ⑦仪表、仪器及实验室管理； ⑧注射液生产作业及质量控制的全过程。 调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没作无菌检查或违反药事 法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的 缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA 从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关， 如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。例如，调查中 FDA 发现箱式灭 菌柜设计不合理；安装在灭菌贵上部的压力标记温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实 际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；管理不善，已灭菌及待 灭菌的产品发生了混淆；操作人员缺乏必要的培训等。FDA 将这类问题归结为“过程失控”。FDA 从败血 症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。FDA 当时认为有必要 制订一个新的文件，即是1976 年6 月1 日发布的“大容量注射剂GMP 规程（草案）”，它首次将验证以文 件的形式载入GMP 史册。实践证明，验证使GMP 的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程 是GMP 发展史上新的里程碑。 取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！！ 质量保证的理念告诉我们： 1、药品的质量、安全性和疗效是设计和生产出来的。 2 、药品质量不是检查或检验出来的。 3、药品生产全过程必须控制，以确保成品符合预定质量标准。 同药品生产的哲理一样，符合GMP 要求的工厂是设计和建造出来的，不是事后检查及验证出来的，施 工、调试及验证的全过程必须严格控制，才能确保项目建设符合 GMP 的要求。好的设计可以用验证来证 实，验证活动中又通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误，并及时采取纠正措施，二者相辅相 成。 例如：某厂建了一套纯化水系统，注意到了原水化学指标的变化并将分配系统设计成循环回路，以为遵 循了 GMP 原则，但忽视了其他必要的防止微生物生产的措施，预处理及处理均没有考虑防止微生物污染 的措施，产水段及用水回路缺乏足够的取样点，系统运行状况无法监控，以致在投入生产使用时，使用回 路的微生物污染大大超过了饮用水的标准。另一个厂将近百米纯化水管路埋入地下，以致不仅需要时无法 将管路系统中的积水排空，而且难以检查维修。又如，在非最终灭菌无菌产品厂房设计中，将无菌灌装与 不需要无菌制备的配液放在同一级区，没有分隔，形式上提高了配液的级别标准，实际上大大增加成品微 生物污染的风险。某厂引进的一台现代化的大容量注射剂过热水灭菌釜，底部循环水装有滤网，以防止灭 菌过程中瓶子破碎时玻璃碎片进入喷淋系统。安装确认中曾发现喷淋效果异常，经查系破碎的玻璃堵塞喷 第 1 页 共 87 页 淋头所致，进一步调查表明，造成偏差的根本原因是滤网边缘弧形没有与灭菌釜底部的弧形完全吻合。此 问题不仅影响循环水喷淋得均匀分布及产品受热的均匀性，而且有可能造成循环泵的损坏。某一新建项目 的水系统在试车时，发现水压很大，供水量却大大低于设计标准，后来在系统确认中查明，管道系统有几 处机械过滤器已积累了大量安装时遗留的废物，如电焊条断头、铁屑等，结果系统不得不重新清洗，拖了 确认的进度。又如，在灭菌柜验证时，发现同一型号并联安装的灭菌器获得的F0 值相差较大。经查，其