ASCO肿瘤生物标记物进展.ppt

基因检测技术 新一代测序技术 所谓新一代测序方法， 包括大量基于不同技术的方法。都采用了大规模矩阵结构的微阵列分析技术——阵列上的DNA样本可以被同时并行分析。测序是利用DNA聚合酶或连接酶以及引物对模板进行一系列的延伸, 通过显微设备观察并记录连续测序循环中的光学信号实现的。 Mitra R D, et al. Anal Biochem, 2003, 320: 55—65 Shendure J, et al. Science, 2005, 309: 1728—1732 优势： 两组肿瘤样本均被测定含有由NTRK1编码的TrkA激酶域的基因融合，包括MPRIP-NTRK1 (M21;N14) 和CD74-NTRK1 (C8;N12) 融合 经RT-PCR 确定mRNA表达并确定融合伙伴身份 FISH分析检测出与NTRK1基因相关的分裂5’/3’信号 对第三组样本进行FISH分析 由MPRIP- 和CD74-NTRK1基因克隆表达的NIH3T3 和 Ba/F3 细胞显示TrkA激酶域与转录的组成活性 用泛Trk抑制剂与CEP-701及克唑替尼治疗表达NTRK1融合的细胞，证明融合癌基因磷酸化水平降低，细胞增殖受到抑制 克唑替尼治疗携带MPRIP-NTRK1融合患者至引起短暂的肿瘤缩小 结果显示48.2% 的鳞癌患者存在联合基因 突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性 8 FGFR1 GA was detected only in SCCs (14 cases, 9%). CNG was detected in both SCC (39 cases,24%) and AC (80 cases, 26%). 9 91.1% 腺癌; 68.9% 外显子19缺失 20 主要内容 基因指导的个体化治疗 肺癌驱动基因突变谱 靶向治疗耐药问题 基因检测研究进展 通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS 14家LCMC成员单位入组1102例转移性肺腺癌患者 检测KRAS, EGFR, HER2, BRAF, PIK3CA, AKT1, MEK1，NRAS 突变，ALK 重排和 MET扩增 1007例至少一个基因检测的患者中，622例检测到至少一个驱动基因状态的改变； 733例行多重基因组检测的患者中，465例检测到至少一个基因状态改变 Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019. 通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS 279例(28%)伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究 在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下： 中位生存时间 (年) 伴驱动突变没有接受靶 向治疗的患者(n=313) 伴某种驱动突变接受 靶向治疗的患者(n=264) 不伴驱动突变 的患者 (n=361) P0.0001 结论： 伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长 多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究 Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019. NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群 迄今晚期NSCLC患者中开展的 规模最大的生物标志物研究 Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513. 首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究 NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究 EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因 Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. 140例日本肺腺癌 370例中国肺腺癌 BRAF M+ 2% PI3K M+ 4% C-MET Amp 5$ PTENM+ 6% EML4-ALK 7% KRAS 7% EGFR M+ 40% 未知 29% KRAS 17.6% EGFR 43% PIK3CA 14.1% MLH1 4.9% STK11 6.3% CTNNB1 5.6% GNAS 0.7% PTPN11 0.7% VHL1 1.4% SMAD4 1.4% 早期肺腺癌中EGFR突变率和晚期相似 Zhang X, et al. 2013 ASCO Abstract 1547. Yang PC, et al. 2012 ASCO Abstract 1534. 2013 ASCO 早期NSCLC ICAN EGFR突变状态 (%) 2012 ASCO 晚期NSCLC PIONEER EGFR突变状态 (%) 8023：NTRK1基因融合作为肺癌新的癌基