符合工程化需求的生物元件设计-中国科学院院刊.PDF

关键技术 Key Technology 符合工程化需求的生物元件设计 崔颖璐 吴 边* 中国科学院微生物研究所 微生物资源前期开发国家重点实验室 生理与代谢工程重点实验室 北京 100101 摘要 从合成生物学的角度来认知生命，其本质是可数据化与可设计性。生命体中绝大多数的催化功能是由酶来实 现的，因此催化元件是合成生物学中最核心的元件之一。序列决定构象，而构象则决定功能。基于空间结构的催 化元件序列数字化设计，是合成生物学研究的重要热点和前沿领域。它既可为开发合成生物学功能器件，特别是 全新化学催化器件提供大量原型分子，同时也为发展模块化、工程化调控元件提供设计模板和指导规律。文章针 对近年来出现的生物元件，尤其是催化元件的前沿进展进行简要介绍。 关键词 酶分子计算设计，酶工程，人工金属酶，底物选择性，热稳定性 DOI 10.16418/j.issn.1000-3045.2018.11.002 2000 年，以拨动开关（toggle switch ）与合成振荡 录单元、质粒骨架、蛋白质编码区等 DNA 序列，以及核 器（synthetic oscillator ）为标志的基因设计研究使合成 糖体绑定位点、终止子等 RNA 序列和蛋白质结构域。 生物学走进了人们视野[1,2] 。近年来，随着合成生物学 天然生物元件来源于自然进化，在模块化、组装、 的蓬勃发展，人们很快认识到，生物系统可以在定量模 集成等方面，难以符合特定工程需求。如果将细胞看成 型指导下，用“模块化、标准化”的组成单元来设计构 合成工厂，由 DNA 编码的蛋白质和 RNA 等转运、调控、 建人工复杂系统。其中，生物元件作为合成生物学三大 催化基本元件在生命体系中体现出一定的交互性和模块 基本要素之一，对其进行深入挖掘和改造已成为合成生 性。如何让不同单元之间、单元与途径和网络之间可 物学领域的重要研究方向。为了方便利用模块化、标准 控、可组装，是工程化设计创建生物系统首要面临的问 化的“部件”拼装“机器”，2003 年，美国麻省理工 题。目前，大量已知功能的生物元件并未被标准化，许 学院相关合成生物学实验室成立了标准生物元件登记库 多元件体现出不兼容性，加之整合过程中的复杂性和整 （ 合后的可变性等因素，导致元件之间不能协调一致地工 Registry of Standard Biological Parts ，http://partsregistry. org ），收集满足标准化条件的生物元件。截至 2018 年已 作，效率大幅降低，或无法实现设计功能。因此，设计 有超过 20 000 个生物元件被登记，其中包括启动子、转 具有良好协调行为、协同执行功能的生物系统是合成生 * 通讯作者 修改稿收到日期：2018年10月22 日 . . 1150 2018 年 第 33 卷 第 11 期 符合工程化需求的生物元件设计 物学的一项重大挑战，也是解决“人造生命”的重要突 2 催化元件设计的国际前沿进展 破口。本文简要介绍了近年来非催化元件的研究现状， 重点介绍催化元件设计领域从头预测新酶结构的分子优 催化元件是合成生物学研究中重要的基本生物元件。 化设计、人工金属催化酶设计、底物选择性重设计以及 虽然在人工合成途径组装中可以跨物种应用天然酶资源 酶分子热稳定性设计 4 个方面的前沿研究进展，并综述 来重构特定的代谢途径，但由于自然界的固有催化特征体 了酶分子设计与工业生产的跨层次结合与技术互融，以 系，人工合成往往无法满足合成生物学的一些特殊要求， 期为合成可控、功能特定的人工生物体系提供重要线