糖尿病的治疗进展.docxVIP

第 第 PAGE \* MERGEFORMAT 1 页 共 NUMPAGES \* MERGEFORMAT 5 页 糖尿病的治疗进展 1 前言 糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种常见的内分泌疾病，是因胰岛素(Insulin)绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起以糖代谢紊乱为主，继发脂肪、蛋白质、水、电解质代谢障碍。持续高血糖是其基本生化特征，也是其并发症发生与发展的主要原因，其临床表现为多饮、多食、多尿、体质量减轻。根据1999年世界卫生组织糖尿病专家委员会制定的分型标准，将糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病主要是由于胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，常表现为依赖或需要胰岛素的治疗。2型糖尿病的特点是胰岛素分泌减少或胰岛素相对不足及胰岛素缺陷，一般不需要依赖胰岛素的治疗。本文对糖尿病治疗现状及研究进展作一综述。 2 治疗进展 2.1 药物治疗 2.1.1 口服药物治疗 2.1.1.1 磺脲(Sulfonylurea) 1955年发现磺胺类抗菌药氨基磺丁脲(Carbutamide，B255)有降糖作用，但毒性大，此后从构效关系上发现其它药物。此类药物主要作用于胰岛β细胞膜上的磺脲受体(SUR)，后者与ATP依赖性钾通道(KATP)相连并与葡萄糖代谢产生的ATP起作用，促进KATP关闭，抑制内流，从而促进β细胞释放胰岛素，在高糖时这种效应可被放大。磺脲类药物有第一代和第二代之分，第一代药物有甲苯磺丁脲(Tolbutamide，D-860)、氯磺丙脲(Chlorpropamide，D-607)、醋磺己脲(Acetohexamide)、妥拉磺脲(Tolazamide)；第二代药物有格列本脲(G libenclamide)、格列吡嗪(G lipizide)、格列齐特(G liclazide)、格列喹酮(G liquidone)、格列波脲(G libornuride)、格列美脲(G limepiride)。第二代同第一代比，与β细胞选择性结合能力显著增强，使用剂量较小，且引发低血糖、粒细胞减少及心血管不良反应率较低，故逐渐取代第一代。其中以格列美脲最为优秀，它是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。格列齐特和格列波脲还能减弱血小板粘附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶活力，并能降低微血管对血管活性胺类的敏感性，这些作用对预防或减轻糖尿病人微血管并发症是有利的。 2.1.1.2 氯茴苯酸(Megliginides) 这类药物作用机制是通过与胰岛β细胞膜上特异性受体结合，关闭ATP依赖性钾通道，抑制外流，使胰岛β细胞去极化，从而使β细胞的内流增加，诱发胰岛素分泌。理想的胰岛素促泌剂要求能够很好地模拟人的胰岛素生理分泌，传统磺脲类胰岛素促泌剂对胰腺KATP通道没有选择作用，对心脏的不良反应也多，且由于作用时间长，易引起低血糖，又无法阻止胰岛β细胞的进一步坏死，最终导致胰岛素依赖。此类药物长期应用有保护胰腺β细胞的功能。临床上应用的有瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)。那格列奈对β细胞的作用比瑞格列奈更为迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更敏感而易于反应，所以有人也称这类药为血糖依赖型胰岛素促泌。 2.2.1.3 肠促胰岛(Incretin Hormones) 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道内壁细胞产生的目前已知作用最强的肠道促胰岛素分泌肽。当人进食后致高血糖和营养素的作用促使肠GLP-1分泌，此激素刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，同时还可抑制食欲，延缓胃排空。更重要的是研究发现GLP-1可以延缓胰岛细胞的损害，从而使其寿命延长。但是GLP-1在肾脏中降解和清除相当快。不便于临床。诺和诺德公司对其进行改造得到一长效衍生物Liraglutide。其在血液中存留的时间和作用持续时间较GLP-1长。Exendin-4是另外一种与GLP-1相似的激素，其源于美国西南一种叫Gila毒蜥蜴的唾液。同样也可以刺激胰岛分泌胰岛素。人们已从Exendin-4中人工提取合成出了一种名为Exenatide的药物，作用和GLP-1一样，但在人体内降解速度要比GLP-1慢多了。 2.1.1.4 噻唑烷二酮(Thiazolidinedione，TZD)类 这类药物是近年来开发的很有前途的一类药物，是PPAR特异性高亲和力配体，通过提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖吸收和降低肝糖的输出来提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗状态。TZD类药物对脂肪细胞的影响包括促进脂肪细胞的分化、减少脂肪细胞中游离脂肪酸、肿瘤坏死因子(TNF-α)和抵抗素(Resistin)的生成，而这三种物质已被证明是导致胰岛素拮抗的重要原因。主要药物有曲格列酮(Troglitazone)(因肝毒性等