第八章氢化可的松的生产工先艺原理.pptVIP

第八章 氢化可的松的生产工艺原理 第一节 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11?,17?，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮 氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。 第二节 合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例已上升。 薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基。 这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β羟基。 工艺路线 第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮的α位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键，其过程如下： （2）氧化开环 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸。 2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真空以排出空气。当加热至125℃时开启压缩空气，是罐内压力为3.9~4.9×105Pa，温度为195~200 ℃,关掉压力阀，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到90~95 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。 3.反应条件及影响因素 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100 ℃,如继续升温会出现溢料。注意控制温度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化－萃取法回收套用。 二、16α－17α－环氧黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个α，β－不饱和酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双键 它不受碱性双氧水的作用。 （2）Oppenauer 氧化 该反应是将C－3羟基氧化为酮基