美托洛尔降压疗效差异相关机制的临床与基础研究-内科学(心血分管)专业毕业论文.docxVIP

优秀毕业论文 精品参考文献资料 硕士学位论文 硕士学位论文 中文摘要 摘要 目的：1．探讨根据疗效调整剂量后的高血压病患者CYP2D6基 因、131肾上腺素能受体(∥rAR)基因多态性及获得性因素对不同剂 量美托洛尔降压疗效的影响。 2．探讨基因型一致的自发性高血压大鼠基线血压、血浆肾素活 性、血管紧张素II水平、心肌∥1．AR基因表达量及局．AR基因DNA 甲基化状态等分子机制对美托洛尔降压疗效的影响。 方法：临床试验部分，对136例高血压病患者进行美托洛尔干预， 首先统一给予25mg／d，根据患者疗效及耐受情况调整药物剂量至 100mg／d、200mg／d，达到200mg／d的患者不再进行剂量调整。获取相 关获得性因素指标并应用聚合酶链式反应．限制性片断长度多态性 (PCR．I江LP)和聚合酶链式反应(PCR)方法检测CYP2D6基因和 ∥1_AR基因多态性。 动物实验部分，将45只自发性高血压大鼠(S腿)随机分为美 托洛尔(50mg／kg／d)干预组及生理盐水对照组。每周监测血压水平 并根据体重调整药物剂量。四周后根据血压下降水平将美托洛尔组分 为有效组及无效组。实验完成后取SHR心肌组织及颈总动脉血。用 基因测序方法验证美托洛尔组SHR∥l-AR基因型是否一致；用放免 法检测血浆肾素活性及血管紧张素II水平；提取心肌组织RNA，采 用荧光适时定量RT-PCR检测∥，．AR基因mRNA的表达；用MSP方 法及亚硫酸盐测序法检测∥『_AR基因DNA甲基化状态。 结果：1．临床试验共有128例患者完成试验，根据疗效调整剂 量后美托洛尔单药治疗总有效率为53．1％。单因素分析表明，不同 CYP2D6*10基因型(PO．05)、∥1．AR基因389位基因型(PO．05)、 BMI(PO．05)、基线舒张压水平(PO．01)的患者口服美托洛尔降 压总有效率存在差异。亚组分析显示，不同CYP2D6*10基因型(P O．01)、CYP2D6*2基因型(PO．05)、矽l-AR基因389位基因型(P O．05)、基线舒张压水平(PO．05)的患者口服25mg／d美托洛尔降 压有效率存在差异。不同CYP2D6*10基因型(PO．01)、基线舒张 压水平(P0．01)的患者1：3服100mg／d美托洛尔降压有效率存在差 硕士学位论文 硕士学位论文 中文摘要 异。不同CYP2D6*10基因型(PO．05)、∥1．AR基因389位基因型 (PO．01)、年龄(PO．05)、BMI(PO．01)的患者口服200mg／d 美托洛尔降压有效率不同。 2．多因素分析显示：进入Logistic回归方程的影响因素包括 BMI、夕l-AR389位基因型、基线舒张压水平及剂量，预测根据疗效 调整剂量后的美托洛尔降压疗效正确率为89．8％。 3．动物实验共有36只SHR完成实验，4周后美托洛尔组血压为 163．0-J：7．0mmHg，显著低于生理盐水组的190．8+8．5mmHg(PO．01)。 美托洛尔组SHR夕l-AR基因型一致，单药治疗存在个体差异，有效 率为57．7％。 4．有效组及无效组SHR基线血压分别为187．2 4-6．3mmHg、177．5 ±9．4mmHg，两者具有统计学差异(PO．05)。两组血浆肾素活性及 血管紧张素II水平无差异(P0．05)。有效组心肌夕1．AR基因mRNA 表达量为21．2±50．5，高于无效组的8．2±13．2，且具有统计学意义(P O．05)。生物信息学分析显示人类及大鼠p1．AR基因均存在CpG岛， 但MSP及亚硫酸盐测序结果表明美托洛尔组SHR∥l_AR基因DNA 均无甲基化修饰。 结论：1．不同高血压病个体美托洛尔有效降压剂量不同。影响 疗效的因素包括：CYP2D6*10基因型、∥1-AR 389位基因型、BMI 及基线舒张压水平。联合遗传因素、获得性因素及剂量并不能完全解 释美托洛尔存在疗效差异的原因。 2．25mg／d及100mg／d美托洛尔降压疗效的主要影响因素为 CYP2D6、局．AR基因型及基线舒张压水平。年龄、BMI仅影响200