治疗自身免疫性疾病新靶标与相关新药研发.pptVIP

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2019-01-11 发布于浙江
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治疗自身免疫性疾病新靶标与相关新药研发.ppt

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MS病人脑脊液细胞（CSF）在体外激活后，迅速转变为TEM细胞；而正常人脑脊液细胞和外周血细胞（PB）激活后维持表型不变。 Kv1.3通道阻断剂对MS的预防和治疗 Kv1.3通道阻断剂多肽KTX、ShK和ShK-L5可有效预防和治疗MS的动物模型: Lewis大鼠的实验性脑脊髓炎（ EAE）。 ShK-L5 s.c ShK-L5 s.c 靶向Kv1.3通道治疗类风湿性关节炎 Kv1.3通道在类风湿性关节炎（RA）病人的关节滑液细胞中高表达，主要为CCR7-细胞。在关节炎（OA）病人的关节滑液细胞中低表达。 Kv1.3通道阻断剂多肽SL5选择性抑制RA病人关节滑液细胞的增殖和炎症相关细胞因子的产生。 Kv1.3通道阻断剂多肽SL5可显著降低RA动物模型DA鼠PIA模型的临床评分，有效改善病理学症状，但不能显著降低类风湿因子（RF）的含量。靶向Kv1.3通道治疗I-型糖尿病 Kv1.3通道阻断剂多肽SL5和小分子4-AP抑制T1DM病人GAD65-specific TEM细胞的增殖和炎症相关细胞因子的产生。 Kv1.3通道阻断剂小分子PAP-1(Psora-4)的药理学活性 Kv1.3通道阻断剂小分子PAP-1可显著降低T1DM动物模型大鼠EAD模型的发病率，减轻?细胞损伤和T细胞引起的炎症。总结治疗自身免疫性疾病的新靶标：Kv1.3通道靶向Kv1.3通道的先导药物研发有机小分子多肽靶向Kv1.3先导药物在预防和治疗自身免疫疾病中的应用参考文献 Beeton C, Wulff H, Barbaria J, Clot-Faybesse O, Pennington M, Bernard D, et al. Selective blockade of T lymphocyte K+ channels ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis, a model for multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:13942-7. Beeton C, Pennington MW, Wulff H, Singh S, Nugent D, Crossley G, et al. Targeting effector memory T cells with a selective peptide inhibitor of Kv1.3 channels for therapy of autoimmune diseases. Mol Pharmacol 2005;67:1369-81. Beeton C, Wulff H, Standifer NE, Azam P, Mullen KM, Pennington MW, et al. Kv1.3 channels are a therapeutic target for T cell-mediated autoimmune diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:17414-9. Han S, Yi H, Yin SJ, Chen ZY, Liu H, Cao ZJ, et al. Structural basis of a potent peptide inhibitor designed for Kv1.3 channel, a therapeutic target of autoimmune disease. J Biol Chem 2008. Han, S., Hu, Y., Zhang, R., Yi, H., Wei, J., Wu, Y., Cao, Z., Li, W. and He, X., ImKTx88, a novel selective Kv1.3 channel blocker derived from the scorpion Isometrus maculates. Toxicon 57: 348. Matko, J., K+ channels and T-cell synapses: the molecular background for efficient immunomodulation is shaping up. Trends Pharmacol Sci 2003 24: 385. Rus, H., Pardo, C.A., Hu, L., Darrah, E., et al., The voltage-gated potassium channel Kv1.3 is highly expressed on inflammatory in