第4章 临床药效学.pptVIP

第2节 药物特异性作用机制 受体学说 早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。 现在，受体的存在已得到多方证实，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。 受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。 特异性作用机制: 特异性作用靶点：受体、酶、离子通道、核酸、载体、基因 非特异性作用机制：改变细胞环境的理化性质 受体：是能特异识别、结合配体，介导细胞信号转导并产生生物学效应的功能蛋白质（糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子），存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。 配体：能与受体结构互补并能与受体结合的物质。 结合方式：受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合，作用往往不可逆。 受体的基本概念 二、受体的特性 特异性；敏感性；饱和性；可逆性； 变异性。 药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。 受体数目有限，药物与受体结合可达到饱和。 药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。 受体分子只占细胞的极微小部分 ，而D-R复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。 受体的分布 1、细胞膜受体 如DA-R、AD-R、H-R、胰岛素受体 2、胞浆受体 如性激素受体、糖皮质激素受体 3、细胞核受体 如甲状腺素受体 同一受体可分布在不同的组织器官，兴奋时可产生不同的效应。 受体的类型 离子通道受体（受体与细胞膜上离子通道偶联，使胞内相应离子的浓度发生改变） G蛋白偶联受体（受体偶联某种中介物质如G蛋白而激活受体附近的酶 如腺苷酸环化酶，磷脂酶c等，进而生成第二信使，催化相应的生化反应。） 酶活性受体（即受体本身包含有某种酶） 核内受体（基因型）：调节基因转录，影响特异活性蛋白质生成 G蛋白偶联 C N 激动药结合区域 膜外 膜内 G-protein coupled recptors 激动药结合区域 膜外 膜内 激动药结合区域 Ligand-gated ion channel receptors 激动药结合区域 膜外 膜内 催化结构区域 Tyrosine-protein kinase receptor 激动药结合区域 膜外 膜内 DNA结合区域 转录激活区域 载体 + 药物 载体-药物复合物 载体 + 药物 载体 Intracellular receptors （1）亲和力（affinity） KD（平衡解离常数） （2）亲和力指数（ pD2） pD2 = -logKD Iso Iso+Pro 作用于受体的药物 指药物与受体结合的能力。亲和力是作用强度的决定因素。 E = ? [DR] Emax [RT] 内在活性（intrinsic activity）： 0 ≤ ?≤ 1（效应大小） 是药物本身内在固有的药理活性，指药物与受体结合引起受体激活产生效应的能力。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。 四、作用于受体的药物分类 1 激动药 (agonist)：?0 1.1 完全激动药 (full agonist）： ?=1 1.2 部分激动药 (partial agonist)：?1 2 拮抗药 (antagonist） ?=0 2.1 竞争性拮抗药（competitive antagonist） 2.2 非竞争性拮抗药（ noncompetitive antagonist ） （1）激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。 （2）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。 ①竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。 ②非竞争性拮抗药：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。 （3）部分激动药：既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。 （4）反向激动药 反向激动药(inverse agonist): 配体（药）与受体结合之后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。 非激活状态 易激活状态 激动药 R* R 反向激动药 对R的亲和力很高 R 竞争性拮抗药和激动药合用 （1） 能与激动药竞争同一受体 ，拮抗药的作用可被增加激动药 的剂量而取消。 （2）增加拮抗药的剂量，量效曲线平行右移。 （3）最大效应Emax不变。 （4）结合是可逆的