肝衰竭研究进展.PDF

肝衰竭研究进展 李兰娟 浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室 肝衰竭是在多致病因素作用下，肝脏在短期内发生大块或亚大块坏死所致的肝脏功能衰竭综 合症，主要表现为凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等复杂的临床症候群。肝衰竭的发生机 制尚不十分清楚，其死亡率高，治疗仍是世界性难题。因此针对肝衰竭发病机制及治疗的研究工 作一直在进行，近期在研究方法学、肠道微生态失衡和肝衰竭相关性及肝衰竭治疗方法上取得了 一些进展。 一、肝衰竭发生机制 肝炎病毒、药物和休克等均可引起肝衰竭，在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要 是HBV ），其次是药物及肝毒性物质（如酒精、化学制剂等）。在欧美国家，药物是引起急性、亚 急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。 肝衰竭的发生机制非常复杂，并且多种因素会相互作用和影响。但无论为何种病因所致，其 均表现为肝脏损伤。目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤 两大类。化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响细胞膜、线粒体、胞内 离子的稳定和各种降解酶类起作用。免疫性损伤和细胞毒性T 细胞反应、巨噬细胞的激活、细胞 因子、一氧化氮、补体等相关。最近在肝衰竭发病机制研究方法学，以内毒素为轴线的肠道微生 态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展。 1. 代谢组学研究肝衰竭发生机制 代谢组学是研究生命体所有代谢物及其中间体种类、数量及其变化规律的科学，系统、整体 的反映细胞、器官或个体的代谢物质的功能及其与内在或外在因素的相互作用。目前代谢组学已 经广泛应用于医学研究的各个领域，在很多疾病如：糖尿病、心肌梗塞、非特异性肠炎等，应用 代谢组学平台进行研究，已有初步研究结果。代谢组学作为系统生物学的一个很重要的研究方法， 为后组学时代服务于肝衰竭的研究提供了一个全新的技术平台。 肝脏作为人体的最大代谢器官，有 500 种以上的化学反应在肝脏中发生。基于肝脏在代谢过 程中的重要作用，代谢组学研究起步伊始，就在肝病领域进行了大量研究。2000 年，Robertson 等应用四氯化碳、α-荼基异硫氰酸盐两种化合物造成肝脏损伤，观察不同时间点的代谢物谱特征， 实验表明代谢物特征可预测肝损模型的严重程度，并可作为预测指标。Nicholson 等应用代谢组学 方法对不同药物导致的肝脏毒性进行了大量研究，发现代谢谱可作为肝脏毒性严重程度的指标。 法国有专家应用核磁发现血和尿中谷氨酸盐与肌酐比值在死亡组肝衰竭中显著高于存活组，死亡 率与 ALT/AST/TBil 无关；印度也有学者应用核磁对缺血性猪肝衰竭动物模型代谢组检测，发现 胆碱、谷氨酸盐、NAG 、TMAO ，生物人工肝治疗对胆碱、TMAO 有显著的作用。 国内进行代谢组学研究的单位主要集中在分析、化学、药物等研究测试中心。本中心与中科 院大化所进行科研合作，利用LC-MS 对慢性肝炎急性恶化的患者血清进行研究，发现多个溶血磷 酯与病情相关。他们还对肝炎、肝癌患者尿液核苷进行研究，发现核苷与疾病进展相关，且在诊 断肝癌的准确率较甲胎蛋白高。本中心应用 GC-MS 对肝衰竭患者血清代谢谱进行研究时发现， ·1 · 代谢谱与疾病程度相关，并可预测疾病严重程度。 2. 肠道微生态失衡与肝衰竭的相关性 肠源性内毒素血症在肝衰竭中的作用正引起人们高度重视和深入研究。研究显示，肝衰竭患 者存在着严重的肠道微生态失衡，肠道厌氧菌如双歧杆菌等显著减少，肠杆菌科细菌过度生长， 肠道定植抗力下降，肠壁屏障功能受损，导致肠道细菌（包括内毒素及肠源性细胞因子等）移位。 细菌移位可引起内毒素血症及各种感染如自发性腹膜炎等。由于肠道内毒素过量移位、门体分流 及肝脏功能严重受损等原因，肝衰竭病人血内毒素可显著增高，导致内毒素血症的发生。内毒素 的主要成分脂多糖（L ipopolysaccharide ， LPS ）是一种作用广泛的免疫活性物质，除对肝细胞直 接毒性外，还能通过下调巨噬细胞吞噬功能，激活单核巨噬细胞释放多种细胞因子及炎性介质等， 可能通过多种途径参与肝衰