木脂素类天然产物结构.pptVIP

7位糖基的修饰改造 J. Med. Chem. 41, 4475–4485. 3-氨基-2,3-二去氧 或 3-(二甲氨基)-2,3-二去氧糖单元以及 4,6-O-乙叉缩醛糖单元的化合物17, 27, 28, and 29与etoposide和NK 611相当。但它们对拓扑异构酶II的抑制很弱。 13、7位取代基团的修饰 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,1283. 鬼臼毒素C7位： 脂肪链或芳香酯基的引入，使活性丢失、降低 去甲基莰烯的引入可使活性增加2倍以上 4a和5a：IC50 (?M) 0.004–0.005 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 5063. 13、7位取代基团的修饰 14、其它 14、其它 细胞毒性 耐药株 敏感性 Topo I and II Topo II抑制更强 设计合成 14、其它 活性相当或更强，对耐药细胞株有效 15、处于临床I，II期研究的衍生物 GL331对耐药肿瘤细胞具有更强的活性 （二） 抗病毒木脂素的结构修饰改造 1、鬼臼毒素类衍生物 对多种DNA和RNA病毒均有很好的抑制活性 IC50 ：nM-?M 毒性 结构修缮改造衍生物对HIV-1 病毒的抑制活性 IC50 ：?M (毒性） 2、双苄基丁内酯衍生物 对HIV病毒良好的效果 IC50 ：0.2-6.0 ?M 抑制病毒的复制 毒性大 治疗指数小 体外无效 代谢物？ J. Med. Chem. 1996, 39, 86–95. 3、五味子素衍生物 反转录酶抑制剂：ED50：0.1-0.5?M gomisin G 是其中最有效的HIV复制抑制剂EC50 0.006 ?g/mL Schisantherin D 、kadsuranin 和schisandrin C 也有效: EC50 分别为0.5、 0.8和1.2 ?g/mL 3、五味子素衍生物 4、五味子丙素衍生的抗肝炎药物 联苯双酯DDB 双环醇Bicyclol （百赛诺） 5、五味子丙素的合成和结构修饰和改造 联苯双酯 双环醇 5、D环修饰改造 C9氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有较显著影响 C9?取代基的自由旋转也对细胞毒活性和选择性有较明显的影响 芳香萘衍生物活性低 C9?烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失 IC50 (?M)： 缩醛和酯衍生物0.63 内脂衍生物0.013–5 烯衍生物0.22–2.3 其它 0.63–20 5、D环修饰改造 IC50 ? M： 亚胺衍生物0.002–4.5 肟衍生物 0.22–2.27 腙类衍生物0.0039–1.9 肟衍生物使得选择性丧失 一些亚胺和腙衍生物可增强活性和选择性 6、B和D环修饰改造 IC50: 0.10–10.4 ? M 6位甲氧基化后较母体化合物活性降低 7、C和D环的修饰改造 IC50：0.3–2.5 ? M 含有氧桥环的醛类衍生物：活性降低，选择性丢失 总体C9醛基较醇活性强 J. Org. Chem. 1995,60, 3938. 串接Pummerer-Diels-Alder反应序列 8、A、C－E环的修饰改造 双芳基(偕-二氯环丙烷基)-甲醇的区域控制定向芳环化 J. Org. Chem. 2005, 70, 2667. 9、E环的修饰改造 多杂环体系活性减弱后丢失 9、E环的修饰改造 IC50 (?M)): 邻二醌活性丢失 喹唑啉和二甲基取代的吩嗪衍生物活性保持 乙酰化衍生物 0.11–8.66 10、C－E环的修饰改造 J. Med. Chem. 2001, 44, 180. E环取向?-(3) to ?(8)：降低100倍. E环少1个甲氧基(9和7)：降低100倍. A环被2个甲氧基取代(3和9)：降低10倍. 7位脱取代和D环羰基还原：增加30倍. 7位脱取代和D环羰基还原：多药耐药敏感性增加2－5倍. J. Org. Chem. 2002, 67, 9456. 11、环系的修饰改造方法 过渡金属催化的环系修饰方法 12、功能团与活性的关系和影响 7?构型（?)、E环上甲基的消除：活性降低约2－3个数量级 7 位去羟基和9 ?酯羰基还原：活性增加，也能使其耐 药性改善2-5倍 A环亚甲二氧基被两个甲基取代：活性降低约1个数量级 J. Med. Chem. 1994,37, 287. 13、7位取代基团的修饰 J. Med. Chem. 1996, 39, 1383. 木脂素类的结构修饰和改造 一、药物研究概况 创新药物的研究概况 J. Nat. Prod. 2007, 70, 461-477 . 1、“B”