第11章 遗传药理学与临床合理用药.pptVIP

临 床 药 理 学 南京大学医学院 2008.2.18 第11章遗传药理学及临床合理用药 主要内容 一、概 述 二、遗传变异对药物代谢的影响 三、特殊遗传药理学性疾病与异常 最新命名规则 CYP 3A4 重要的药物代谢酶 绝大多数药物均通过其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代谢 CYP3A4含量最多、底物特异性最广泛 占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富 约50%的药物经其催化代谢 主要CYP的底物、诱导剂与抑制剂 * 硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。 * 硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT) * 其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-巯基嘌呤（6-MP）会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~15 倍的6-MP 可成功治疗这些患者。 * 硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT) * 药物转运蛋白 近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI编码的P-糖蛋白。 P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。 * ▲ * 药物转运蛋白 现在普遍认为，肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。 * ▲ * 药物靶标和受体 涉及受体酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。 * ▼ * 药物靶标和受体 例如 肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应，个体对肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异。 其中体内肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一。 * ▼ * * 依据患者基因组特征优化给药方案，实现由对症下药到对人下药即给药方案个体化，才能取得高效安全经济的最佳治疗效果。 * 三、特殊遗传药理学性疾病与异常 * 纤维性囊肿病 恶性高热 胰岛素耐受症 * 1.纤维性囊肿病 纤维性囊肿病为常染色体隐性遗传病，基因定位在7号染色体 约70％的纤维性囊肿病的染色体在密码子508发生缺失突变(ΔF508)。 突变发生率有显著的种族差异，在北欧,ΔF508发生率高达70％-90％，但在地中海地区发生率不到50％，其他人种则更少发生。 * * 1.纤维性囊肿病 与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子，它们编码表达蛋白质，称为“纤维性囊肿病跨膜调节体（CFTR)”，具有一个反复多次跨膜部位和一个能和ATP结合的部位。 * * 1.纤维性囊肿病 在纤维性囊肿病患者，由于纤维性囊肿病跨膜调节体(CFTR)由有3个碱基对缺失的突变基因(ΔF508突变)表达，成为无功能蛋白，不能与ATP有效结合，使经CFTR途径的磷酸化反应不能活化，从而引起水和电质转运障碍。 * * 2.恶性高热 恶性高热是一种骨骼肌的常染色体显性遗传性异常。 发生的原因是全身麻醉药如乙醚、氧化亚氮、氟烷、环丙烷等对骨骼肌的异常作用。 * * 2.恶性高热 氟烷等全身麻醉药使肌浆网过量释放Ca2+ ，因而肌浆网内Ca2+浓度升高，较高浓度的Ca2+通过肌动蛋白、内质网、线粒体而使ATP酶活性增高，引起肌肉收缩和代谢过旺，从而产生高热。 * * 2.恶性高热 治疗措施包括及时确诊、立即停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒等。静脉输注肌松药硝苯呋海因可阻断肌浆网对Ca2+的释放，从而减少肌张力和产热，以终止发作，挽救生命 * * 3.胰岛素耐受症 1988年首次报道胰岛素受体基因，随后发现25种以上的突变，其中多为错义突变或终止密码提前。 胰岛素耐受症是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要发病机制。具有胰岛素受体突变的病人，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素的耐受性很高，常常需要每天数千单位的外源性胰岛素。 * * 3.胰岛素耐受症 根据对胰岛素功能的影响，突变可分为5类 ①受体合成障碍 ②受体转运障碍 ③胰岛素结合亲和力降低 ④酪氨酸激酶活性降低 ⑤加速受体降解 * * CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢 此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。 1.细胞色素P4501A2 ( CYP1A2） * * 编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上 CYPlA2基因具有遗传多态性 现已发现15种突变等位基因，其中四种