基因多态性对中国肝移植受体预后的影响-外科学(普外)专业论文.docxVIP

浙扛大学博士学位论文蛋白分子编码基因多态性的研究，有助于指导临床用药的个体化。 浙扛大学博士学位论文 蛋白分子编码基因多态性的研究，有助于指导临床用药的个体化。 急性排斥反应作为器官移植后一个重要的并发症，是由于供体和受体之间的 同种不兼容性(主要由于HLA错配)所引起，导致CD4+辅助细胞通过与表达在供 者抗原提呈细胞上的HLA—DR，DQ抗原直接的相互作用并通过直接或间接的识别方 式被激活，随后效应细胞释放一系列细胞因子通过多种机制激发排斥反应。乙 肝的发病主要与机体清除乙肝病毒而引发的细胞免疫病理改变有关。体内细胞免 疫主要由Th细胞和Tc细胞执行，而具体执行过程则由T细胞所分泌的细胞因子进 行．影响细胞因子表达的因素很多，包括其编码基因转录翻译效率、各种细胞因 子阃的协同和拮抗作用、细胞因子受体的表达量等，而基因表达水平的高低是决 定细胞因子发挥作用最根本和主要的因素。因而研究此类细胞因子基因水平的变 化如基因多态性，将会有助于解释这些急性排斥反应、乙肝复发等发生、发展的 部分原因，并可据此寻找预测患者预后的标志，制定更个性化的用药方案。 虽然乙肝的发病主要与机体清除乙肝病毒而引发的细胞免疫病理改变有关， 但是乙肝也是一种与体液免疫密切相关的疾病，乙肝病毒通过各种抗原激活肝脏 的免疫反应，导致肝脏的损伤。因而针对乙肝病毒的这种致损伤途径，人们研制 了各种体液免疫制剂抵抗乙肝病毒抗原，而此类制剂大部分为特异性抗体，希望 通过其与目标抗原的结合防止病毒抗原对肝脏的侵害。抗原和抗体结合所形成的 复合物主要通过细胞膜上的特异性受体作用于效应靶细胞，发挥靶细胞的清除病 毒抗原或直接杀灭病毒作用。在此作用过程中，特异性受体成为效应发生的关键， 编码受体的基因自然成为了影响最大的因素，此类基因的多态性将明显影响抗原 抗体结合引发的系列反应，左右抗病毒效果的发挥。 综上所述，基因多态性在肝移植术后一些并发症的预防和治疗中有至关重要 的作用，直接影响了肝移植受体预后。本研究希望通过对一些左右肝移植预后相 关基因多态性的探索，指导临床个体化和针对性治疗。迸一步提高肝移植的疗效。 本文分三个部分； 第一部分^鲫崩；3435位点基因多态性对肝移植受体术后普乐可复治疗 2 浙江大学博士学位论文剂量的影响 浙江大学博士学位论文 剂量的影响 第二部分细胞因子基因多态性与中国肝移植受体急性排斥反应发 生及乙肝复发的关系 第三部分Fc Y RIIIA(CDl6)基因多态佳对中国乙肝相关肝移植受体 乙肝免疫球蛋白(HBIG)疗效的影响 3 浙江大学博士学位论文第一部分 浙江大学博士学位论文 第一部分 ·摘要· MDR 1第3435位点基因多态性对肝移植受体术后普 乐可复治疗剂量的影响 中文摘要 【前言】 普乐可复(Fl∞06，Tacrolimus)是一种新型的钙调磷酸酶(Calcineurin)抑 制剂，临床研究己证实其在预防实体器官移植后急性排斥反应的发生中有卓越的 效果，但是有效治疗剂量范围较窄和药物体内动力学变化大是限制其最大限度发 挥疗效的障碍。近来的研究都纷纷把研究重点放在了造成钙调蛋白抑制剂个体间 效果差异上来。 已有研究证明，P．糖蛋白(PGPI)的生物活性对药物的个体间差异有明显 的影响。PGPl是MDRI基因的编码产物，其作为一种转运蛋白可以将其作用底 物从细胞膜的胞浆面泵出至细胞外，这些底物包括多种内源性代谢产物以及各种 药物，而普乐可复就是其底物之一。PGPl主要分布于肝脏、肾脏以及小肠中， 小肠中的PGPl主要位于成熟肠粘膜的凸向肠腔的顶端，其通过将外源性物质主 动从细胞内转运至肠腔来减少肠道对这些物质的吸收。 有研究证明，造成钙调蛋白抑制剂药物动力学的个体间差异的主要原因在于 PGPl的蛋白活性的个体间不同。而MDRl基因(A日c口J)第3435位点(第26 外显子内)的核苷酸由c突变为T将明显降低PGPI蛋白的表达．由此推测这种 单核苷酸多态性可能解释了造成普乐可复个体问药动学存在较大差异的部分原 因，也可能影响了此类药物口服后的吸收。 4 浙江大学博士学位论文【目的】 浙江大学博士学位论文 【目的】 探讨肝移植供受体多药耐药基因l(multidrug resistance gene l。MDRl) (4且甥J)3435位点多态性对受体服用普乐可复(FK506，Tacrolimus)剂量和 血药浓度个体差异间的关系。 【方法】 选择2004年7月至2005年3月在我院接受原位肝移植术患者50例，监测 口服普乐可复肝移植受体的体重、服药剂量、全血药谷浓度，在服药后l周、2 周和1月设置统计检测时间点。取供体和受体外周血、病肝或脾脏标本，提取基 因组ⅨqA，PCR扩增膨D吹1基因，用限制性位点多态性分析(Restriction