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从药物研发机构的角度解读数据完整性 数据完整性定义（源自英国药监局MHRA）： 数据完整性应能保证在数据的整个生命周期内，所有数据均完整、一致和准确。 一 从FDA仿制药丑闻说起 美国 《药品价格竞争与专利期补偿法案》 （建立简化ANDA ）,颁布实施以 后，仿制药的申报要求和申报手续比以前更加简单，仿制药上市也更加容易， 因而许多仿制药公司蜂拥而上，争相申报大量ANDA 申请。 1987年晚些时候，迈兰公司执行总裁罗依.麦克奈特注意到。迈兰公司 的药品申报较早，却迟迟不见批准，而其竞争对手公司的药品申报较晚，却 连续获得批准。 迈兰公司向FDA抱怨，但由于缺乏证据，FDA不愿意调查。迈兰公司雇佣私 家侦探，在特定的夜晚，调查者等到目标将垃圾扔掉后，拿走垃圾仔细检查寻 找证据，然后在垃圾收集之前放回原处。用这种方式收集到的证据被送至FDA， 这一简单调查查处了一名FDA雇员的违法证据，继而引起了对这一行业广泛的 展开调查。，揭露了许多公司的大规模欺诈行为，曝光了其他FDA雇员的违法 犯罪行为。这就是仿制药丑闻的开端。 申请中的欺诈和虚报行为在违法者中猖獗，这一行为导致了数百个ANDA被 撤回。最终，22家公司和70名个人（制药公司和FDA雇员）受到刑事定罪，罚 款超过5千万美元。 一 从FDA仿制药丑闻说起 这些公司存在以下行为： ■ 在品牌片剂外包衣并用于对比溶出测试。 ■ 在烧杯中制作出据称为申报批量的无菌注射产品。 ■ 两套生产指南，一套用于实际生产产品，另一套用于提交至FDA。 ■多种产品记录由同一设备同一时间产生。 ■ 替换生物等效性样本——对审批流程的最为恶劣的冒犯，Bolar公司用抗高血压 药物Dyazide胶囊（一种难以生产的产品）做生物等效性测试，这家公司将品牌药 胶囊内容物倒入Bolar公司自己的胶囊壳内，因此在生物等效性测试中以品牌药对 照品牌药。 不幸的是，时间一定会有其方法使我们忘却昔日的一些罪过，因为即便是今 天，仍然有猖獗的欺诈、篡改数据、虚报以及重要事实的虚假陈述存在和继续发 生。 二 Ranbaxy的遭遇 成立于1961年的Ranbaxy，曾一度是印度最大的仿制药生产商，每年向美国提 出几十个仿制药申请。2008 年FDA怀疑其有20个药物的数据涉嫌造假，进行了为期 一年的调查，最后罚款5亿美元并要求Ranbaxy 提交的文件必须符合数据完整性要求。 受此打击，Ranbaxy一蹶不振，2015年4月1 日，太阳制药宣布完成对Ranbaxy的 收购，Ranbaxy从印度股票市场退市。 Ranbaxy的最近两次审查缺陷与数据完整性密切相关： 2012年Peter E. Baker检查Ranbaxy 子公司Tonasa 时发现的缺陷： 1. 偏差调查不充分。 2. 生产记录不完全准确，不是由操作人员记录。 3. 取样计划和规程不科学可靠，不能确保原料药符合确立的质量标准。 4. QC实验室的计算机化系统未建立适当的控制。 气相的计算机化系统设计为多人有管理员权限，缺乏合理依据，例如有些人仅是 审核和批准分析数据。管理员权限可以删除原始数据文件和文件夹。 二 Ranbaxy的遭遇 2014年Peter E. Baker检查Ranbaxy子公司Tonasa 时发现的缺陷 1.OOT未报告 2.计算机化系统控制不充分 气相的独立计算机化系统缺乏充分控制来防止未经授权使用、修改、删除数据文件 和文件夹 检查工作站的审计追踪时发现，标准品和样品进样的原始数据文件可被删 除，从而清除检验的证据，表现为该工作站的数据文档中缺少原始数据文件。例如， 检查2011年1月的审计追踪，发现至少一针与某批次残留溶剂OOS调查有关的进样没 有保留。检查2013年8月的审计追踪发现某批次溶剂残留检验的进样没有保留。 3.记录不及时 4.实验室样品保存不当无法防止混淆 5.检测设备不充分 6.设备维护记录不完整 7.检测设备校正、确认、维护不当 8.偏离分析方法的偏差未论证 三 数据完整性的前世今生 美国GMP的萌芽：1941年； 第