微生物药物学-第1章——绪论.ppt

4）改善药物动力学性能的修饰 适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学性质，如增强稳定性，改善吸收，提高血药浓度，延缓消除半衰期和提高生物利用度等。 4）改善药物动力学性能的修饰——增强稳定性的修饰：（1）消除四环素分子中不稳定部分 四环素遇酸，6位羟基与5a位氢脱水形成去水四环素(anhydrotetracycline)失去抗菌活性。经修饰除去6位羟基的6-甲烯基土霉素(美他环素, methacycline)，6-去氧土霉素(多西环素, doxycycline)，米诺环素(minocycline)以及全合成的6-去甲基-6-去氧-6-硫杂四环素(硫四环素，thiatetracycline)等对酸稳定并兼具优异的药物动力学性能。 4）改善药物动力学性能的修饰——增强稳定性的修饰： （2）消除红霉素分子中不稳定部分 红霉素的6-羟基与9-羰基在酸性下易缩合形成6,9-半缩酮，进而失水转化成脱水红霉素与6,9;9,12-螺缩酮而失去抗菌活性。适当地修饰参与上列反应的有关基团，如6-羟基，9-羰基，12-羟基乃至8位质子，均可阻断此降解反应，提高对酸的稳定性。 将红霉素的6-羟基转变为6-甲氧基的克拉霉素(clarithromycin)； 红霉素9-羰基肟醚化的罗红霉素(roxithromycin)； 红霉素肟经Beckmann重排、N-甲基化制得的阿奇霉素(azithromycin) 9-红霉胺经进一步修饰筛选出的地红霉素(dirithromycin)等对酸稳定，药物动力学性能都有明显改善，称为第二代大环内酯抗生素。 4）改善药物动力学性能的修饰——增强稳定性的修饰：  （3）消除头孢菌素分子中不稳定部分 头孢菌素3-位乙酰氧基在体内被酯酶或非酶水解，降解成羟基化合物，使抗菌活性大幅度降低。将R改变成H、烷基、烯基、烷氧基、卤素等可阻断此种降解，而保持抗菌活性。以适当的含氮杂环基团取代，非但可阻断水解，而且可增强抗菌活性。以适当的带有季氮的杂环取代，与4-位羧基形成内盐，除阻断代谢降解，增强抗菌活性之外，还可以增大水溶性，提高胞膜穿透力。第四代头孢菌素都是这样的化合物。 4）改善药物动力学性能的修饰——增强稳定性的修饰：（4）硫霉素稳定化修饰 硫霉素(thienamycin)极不稳定，甚至10μg/ml以上浓度自身即加速分解。经化学修饰获得的亚胺培南(imipenem)增强了稳定性，可注射给药。抗菌谱广，抗菌活性强，是当前临床评价最高的抗生素之一。 4）改善药物动力学性能的修饰改善吸收提高血药浓度的修饰：（1）制备前药改善口服吸收 有些抗生素口服吸收差，制成适当的前药，可增加口服吸收率，提高血药浓度。口服氨苄西林250mg，Tmax 2.0h，Cmax仅为1.7μg/ml，制成前药叔丁酰氧基甲酯(ampicillin pivoxil)，口服同样剂量，Tmax 1.5h，Cmax为5.5μg/ml。头孢帕肟口服吸收率为9.4%，Cmax为0.62μg/ml，其前药头孢帕肟乙酰氧基乙酯(cefpodoxime proxetil)口服吸收率提高到58.1%，Cmax可达8.4μg/ml。 制备氨苄西林前药改善口服吸收 合成头孢菌素酯型前药改善口服吸收 4）改善药物动力学性能的修饰改善吸收提高血药浓度的修饰：（2）引入适当基团提高血药浓度 向苯唑西林的苯环上导入氯或氟，可提高血药浓度，如邻氯西林(cloxacillin)、二氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)等异恶唑类青霉素对青霉素酶稳定，血药浓度明显高于苯唑西林，用于治疗产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌感染。 林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。将其7(R)-羟基转变成7(S)-氯的克林霉素，口服与肌肉注射后形成的血药浓度都有明显提高。 引入适当基团提高血药浓度 药物 R R’ 剂量(mg) 血药浓度(μg/ml) 苯唑西林 H H 500 4.9 邻氯西林 H Cl 500 9.2 二氯西林 Cl Cl 250 9.3 氟氯西林 F Cl 250 8.8 林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。将其7(R)-羟基转变成7(S)-氯的克林霉素，口服与肌肉注射后形成的血药浓度都有明显提高。 给药途径 口服