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美国的新药调查申请 (IND)与新药上市申请 (NDA) Chi-wan Chen, Ph.D. (陈琦琬哲学博士) 辉瑞公司 概要 美国的新药调查申请(IND)是如何监管的? 美国的新药上市申请(NDA)是如何监管的? IND与NDA之间在药学信息 (CMC)要求上的不同 FDA与IND赞助者/NDA申请者之间的会面 药品开发与呈交采用最低限的方式还是加强的,质量源于设计 (QbD)的方式 FDA关于QbD的CMC试点项目 可比性方案 总结 新药调查申请 (IND) 是什么及其如何受到监管? 法律:《食品药品与化妆品法案》505(i) 对于有资格的专家专为研发所用的药,免除NDA或简化新药上市申报(ANDA)的要求 申请这一豁免被称为新药调查申请(IND) 和其他药品申请不同的是，IND既不会被批准也不会被否决. 结果是，临床研究要么可以开始要么出于安全原因暂不进行。 对于新的IND，要有30天的安全等待期。换句话说，FDA有30天的时间就其安全性做出决定. IND是什么及其如何受到监管?（续） 法规: 联邦法规总览 (CFR) 21章 312节 IND 分类 商业 IND (由制药公司赞助) 非商业 IND (由个人研究者赞助) 1987 年对IND法规所做的主要修改: 目标是建立一个有效的流程 以鼓励药品的创新和研发，同时继续保证临床试验第一阶段受试的安全 以保证以后的NDA的审批效率 以造福患者 IND是什么及其如何受到监管?（续） 还有很多针对业界的指导，包括 “一期IND研究的内容与格式，包括已知化学结构的，治疗用，生物技术来源的制剂” (1995) “《处方药申请付费法案》产品赞助者申请者(与FDA的)正式会见” (2000) “人类用药和生物制剂药学信息的会见” (2001) “二期和三期IND研究的药学信息” (2003) “适用于一期研究用药的CGMP” (2008) 审批人员的很多政策和程序手册(MaPP) 药物审评与研究中心(CDER*)收到的原本IND IND各阶段 第一阶段: 新药初次用于人类 紧密监视，一般为20-80个病人或正常人被试者 药物在人体内的代谢和药学作用 增加剂量引起的不良反应 有效性的早期证据 第二阶段: 受限制和管控的临床研究 紧密监视，通常为几百个受试者 目的是得到药物有效性的初期数据 决定一般性的短期不良反应和风险 第三阶段: 扩大的，受管控的和不受管控的实验 通常为几百个到几千名被试者 目的为得到额外的有效性和安全性信息 为外推到大众,并将此类信息转换为医师标签提供充分基础 IND审批目的 IND的早期阶段 安全性是主要的考虑 研究方案可在经验的基础上加以修改无需事先通知FDA 药学信息(CMC)和毒性信息的数量取决于临床试验的性质和范围 FDA在审批IND时的主要目标是: 为了保证研究中所有阶段被试者的安全和权利 第一阶段的重点是评估安全性 为了保证临床方案和相关信息的质量,才能在第二和第三阶段中药物的安全性和有效性做出评估 IND 的内容 – 一般性 新药调查申请 (IND) –一个分阶段实现CMC的方法 FDA 认识到随着IND的进展，原料药，药物，和剂型可能会改变 信息分级，根据 研究阶段 研究时间长度 药品是否新型 第一阶段 (参见第一阶段指导) 简要描述原料药和产品的药学信息 (CMC)，陈述CMC是否发出对人体潜在的风险的信号 第二、三阶段(参见第二、三阶段指导) 在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学(CMC)信息 新药调查申请 (IND) 的稳定性数据 –CMC分阶段方法的范例 第一阶段 足够的数据来支持临床研究的长度 不需要详细的数据或稳定性方案 不需要分析方法的验证 第二阶段 定义原料药和制剂的稳定性项目 开发表示稳定性的分析方法 第三阶段 建立货架期的关键 开发最终稳定性方案，用验证的分析方法 药品开发和临床申请审批时间表 新药上市申请 (NDA) 是什么及其如何受到监管? 新药申请 (NDA) 是新药进入美国州际贸易之前按照法律规定必须获得批准的申请 法律规定三种新药申请(NDA): 505(b)(1) – 一个包含全部安全性和有效性数据的新药申请NDA – 1938年及1962年确立 505(b)(2) – 一个新药申请(NDA)含有不是来自申请人的安全性或有效性的信息，申请人对这信息没有引用的权利 – 1938年及1962年确立 505(j) – 一个简化的新药申请 (ANDA) 包含的信息表明申请的产品在原料药，剂型，… , 效力, … , 等性能特点与以前获批的产品相同；也被称为仿制药 – 1984年确立 NDA是什么及其如何受到监管?（续） 505 (b)(1) 和 (b)(2) 按照治疗潜力将新药申请 (NDA