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药物剂型设计与临床用药 Dosage Form Design and Clinic Use 主要内容 药物剂型设计的原则 药物剂型设计的依据 可能引起安全问题的剂型/工艺因素 剂型设计的一般程序 质量源于设计（QbD）:新概念 药物剂型设计的原则 四大基本原则 Safety： 血浓/分布改变，ADME/T Efficacy： 血浓/分布改变，PK/PD Controllability： 可控性（透彻理解） （Stability）： 稳定性/有效期 Compliance： 途径/用法用量/大小形状/色/味/价格 根本目的：安全、有效、质量可控、方便 剂型设计的依据 1. 药物生物学性质 吸收的速度和程度： 药物的治疗窗： 消除速度： GI中不稳定性; 体内分布情况等: 毒性或刺激性等: 剂型设计的依据 1.药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响 包括剂型、给药途径、处方、工艺 药物→崩解→溶出→吸收→体内→靶点→疗效 液体制剂固体制剂 水溶液油溶液 溶液型 胶体型 乳剂型 混悬型 口崩片胶囊剂片剂(速溶普通包衣)SR/CR ivimpo（BA=？可以口服？其它非注射给药？） 剂型设计的依据 药物的生物学分类系统（BCS） 溶出度好，生物膜透过性好： 溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好 溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差 溶出度差，生物膜透过性差： *体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收 剂型设计的依据 2.药物的理化性质 物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固体制剂占70% 溶解度： 溶出速率：难溶性/溶出慢，取决于制剂手段 分子量： pKa：未解离型易吸收； 剂型设计的依据 2.药物的理化性质 分配系数：适当的脂溶性有利于吸收 多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型） 挥发性： 微囊化/软胶囊/乳剂型等 粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等 熔 点: 剂型设计的依据 2.药物的理化性质：稳定性 对胃肠中酸碱环境不稳定： 首过性代谢问题： 化学稳定性： 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性： 配伍问题(复方、辅料)： 剂型设计的依据 3.临床治疗的需要 全身起效/局部起效 急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释/控释） 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 长期用药、短期用药、一次性用药？ 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低 剂型设计的依据 3.临床治疗的需要：用药的顺应性 一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多 长期用药每日次数不宜太多 长期用药不宜注射 长期用药不宜特殊途径：栓剂/眼部用药 不包衣以白色为好 药物的外观； 性价比？ 剂型设计的依据 4.其它方面：市场因素等 市场需求，市场容量 开发难度，可行性，创新性 开发成本 主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求 剂型设计的依据 剂型的选择 普通制剂-DDS 给药途径-具体剂型 口服给药（占70%以上）： 溶出度较高： 口服吸收好： 口服吸收不太， 长期用药： 用于胃肠道给药： 使用方便、安全、自然：尽可能首选 剂型设计的依据 剂型的选择 注射给药： 水溶性好/同时？ 口服吸收不好： 在胃肠道中不稳定： 急救（抢救）： 重症（如肿瘤）： 速效（如麻醉）： 不能口服的病人： 长效（如微球）： 特殊情况（如植入剂）： 剂型设计的依据 剂型的选择 皮肤/粘膜给药 用于不同的局部： 作用持久而稳定（如贴剂）： 使用方便、安全： 口服给药首过作用强（舌下、直肠等）： 发挥速效作用（如吸入、舌下）： 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）： 剂型设计的问题举例 头孢类抗生素制成注射液或大输液？ 红霉素可制成普通固体制剂？ 某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？ 肝功能调节剂硫普罗宁，有胃刺激性，做成普通片剂？ 喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？ 塞克硝唑口服吸收近100%，做成静脉给药？ 剂量大、味差的药，开发口崩片？ 吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂质体滴眼液？ 可能引起安全问题的剂型因素 辅料的种类（性质）/用量/来源/型号： 药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料） 释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压物质，致孔剂