9-肿瘤药理学课资料.pptxVIP

肿瘤药理学符立梧fulw@癌症威胁人类生命 2002 2020 年年 全世界新患者1090 2000 万万 670 1000 死亡者万万 220/ 中国新患者万年 140/ 死亡者万年 城市居民死因第二位 农村居民死因第二位 死亡率居各种疾病首位 癌症威胁人类生命百年来寻找新抗癌药物 德国细菌学家保罗艾利克(Paul Ehrlich, 1854-1915) : Chemotherapy1985年我国政府颁布《药品法》并且制定了《新药临床审评规范》 2006年世界卫生组织将癌症列入可以控制的慢性病范畴. 抗癌药物发展概况研究与开发　临床评价治疗肿瘤类别~60年代经验式方法单药化疗疗效及毒性　白血病、淋巴瘤60~70年代细胞增殖及药物动力学药动学，双盲GCP基地白血病、淋巴瘤及实体瘤80~90年代细胞毒、靶点、生物治疗综合治疗，长期功效及远期毒性白血病、淋巴瘤及实体瘤2000年－靶点药物OS、PDF耐药性白血病、淋巴瘤及实体瘤20世纪以来临床抗癌药物发展40年代　氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙碱、雌激素、睾丸酮50年代　马利兰、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、环磷酰胺（CTX），放线菌素C、D、K，丝裂霉素C（MMC）、6－巯嘌呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、长春碱（VBL）、秋水仙胺、可的松、泼尼松（PDN）无效的抗肿瘤药典型代表为神农丸(马前子，改善食欲） 60年代　氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亚胺醌（A-139）、二溴卫矛醇(DBD)、甲基苄肼（PCZ）、链黑霉素（STN）、博来霉素（BLM）、柔红霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羟基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-门冬酰胺酶（ASP）、6－硫鸟嘌呤（6-TG）、长春新碱（VCR）、抗癌锑 (Sb-71)70年代　氯乙亚硝脲（BCNU）、环已亚硝脲（CCNU）、甲环已亚硝脲（MeCCNU）、顺氯氨铂（DDP）、丙亚胺、嘧啶苯芥、链脲霉素（STZ）、环胞苷（Cyclo C)、喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT）、三尖杉酯碱（HRT）、高三尖杉酯碱（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睾丸酮、左咪唑。“苦杏仁苷是今日美国一个严重缺少安全性和有效保证的有损健康的假药” “文化大革命”的八匹马，如肿节风和农吉利等；羟基喜树碱 80年代　阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、丝裂蒽醌（NVT）、干扰素（IFN）、长春酰胺（VDS）、碳铂（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、优福啶（UFT）、失碳长春碱（NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）90年代　紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓扑特肯(topotecan)、双氟脱氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式视黄酸（ATRA）、草酸铂（oxaliplatin）、卡比西他宾(xeloda)、粒细胞集落刺激因子（G-CSF)、粒细胞、单核巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)2000年代　靶点药物 (小分子药物与抗体药物)等　靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径定义：以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点研制出的抗肿瘤化合物被称为抗肿瘤分子靶向药物。它的目标是肿瘤细胞某一蛋白家族的某部分分子，或者是一个核苷酸片段，或者是一种基因产物。主要作用于在正常细胞和肿瘤细胞中差别较大的调控细胞增殖生长的关键分子及其信号转导通路, 因此，增加了对肿瘤的选择性、降低了对正常组织的毒性。分子靶抗癌药肿瘤：分子病癌基因依赖型肿瘤(Oncogene Addiction)肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出一种肿瘤、一个基因、一个药物例如：乳腺癌—HER2—Herceptin慢性粒细胞性白血病—BCR-ABL—Imatinib恶性黑色素瘤—B-RAF—PLX4032NSCLC—EGFR—Gefitinib、Erlotinib肿瘤是分子信号网络异常的疾病细胞毒 分子靶向肿瘤药物 免疫治疗 GleevecAvastiressa 分子靶抗癌药主要特点特异性地作用于癌细胞生长、增殖、扩散、转移中 起关键作用的分子（选择性较高）；分子靶点广：细胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸 激酶、法尼基转移酶……结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、 嵌合、人化）、反义寡核苷酸、天然产物；杀灭化疗不敏感或耐药的细胞可与化疗、放疗等合用。毒性小靶点药物涉及的主要信号通路分子靶